重磅！NEJM发布2020年最著名研究，快来康康有木有你的特别关注

2020年12月30日，新英格兰医学杂志（NEJM）评出2020年度最值得关注的研究，编辑对每一篇研究均写了社论。

本次公布了13篇最值得关注的研究，其中重中之重的是关于新型冠状病毒的研究，涵盖了3篇。

其他文章包括乳腺癌、前列腺癌、心力衰竭和心房颤动的研究，本次公布的十三项研究都与医学实践有关。

1、新型冠状病毒感染肺炎在武汉的早期传播动态

新型冠状病毒感染肺炎（NCIP）初始病例于2019年12月和2020年1月在中国湖北省武汉市发现。研究组分析了武汉市425例确诊病例的资料，以确定NCIP的流行病学特征。

DOI: 10.1056/NEJMoa2001316

研究组收集了截至2020年1月22日已报告的实验室确诊NCIP病例的人口学特征、暴露史和疾病时间表的信息。

在前425名确诊为NCIP的患者中，平均年龄为59岁，56%为男性。2020年1月1日前发病的大多数病例（55%）与华南海鲜批发市场有关，而随后的病例仅8.6%有关。平均潜伏期为5.2天，分布的95%为12.5天。在早期阶段，该流行病每7.4天倍增。平均序列间隔为7.5天，基本繁殖数估计为2.2。

该证据表明，自2019年12月中旬以来，密切接触者之间发生了人与人之间的传播。如果其他地方也出现类似的情况，则需要作出相当大的努力来减少传播，以控制疫情。

2、地塞米松治疗Covid-19住院患者的初步报告

这项研究中，共有2104名住院患者被分配接受每日6毫克的药物，持续10天，4321名接受常规治疗，并比较了28天后的死亡率。

DOI: 10.1056/NEJMoa2021436

在使用呼吸机的患者中，使用该药物的患者的死亡率为29.3%，而不使用该药物的患者的死亡率为41.4%。换句话说，这个群体的死亡率降低了29%。

在那些通过较少的侵入性方法给予氧气的患者中，受益较小，使用地塞米松的患者死亡23.3%，而不使用地塞米松的患者死亡26.2%。

在接受Covid-19治疗的患者中，使用地塞米松可降低随机分组中接受有创机械通气或单独吸氧的患者的28天死亡率，但在未接受呼吸支持的患者中没有。

3、BNT162B2疫苗第三阶段临床试验的有效性达到95％

该研究共有43448人接受了疫苗注射，年龄为16岁或以上，BNT162b2注射21720人，安慰剂注射21728人。

DOI: 10.1056/NEJMoa2034577

研究发现，BNT162b2的两剂方案可为16岁或以上的人群提供针对Covid-19的95％保护。BNT162b2的安全性特征在于注射部位的短期，轻度至中度疼痛，疲劳和头痛。严重不良事件的发生率较低，在疫苗和安慰剂组中相似。

4、Tucatinib、曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗转移性HER2阳性乳腺癌

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者在接受多种HER2靶向药物治疗后疾病进展风险仍较高。Tucatinib是一种在研的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。

DOI: 10.1056/NEJMoa1914609

先前接受曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和曲妥单抗emtansine治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者参与研究，在曲妥单抗和卡培他滨治疗基础上，随机接受Tucatinib或安慰剂。

在Tucatinib组中，1年无进展生存率为33.1%，安慰剂组为12.3%，无进展生存期的中位持续时间分别为7.8个月和5.6个月。2年总生存率为44.9%，安慰剂组为26.6%，中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。

研究认为，在曲妥珠单抗和卡培他滨治疗基础上，添加Tucatinib可显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总体生存结果。

5、高度耐药肺结核的治疗

研究人员对南非109例耐药结核病患者进行了贝达喹啉、pretomanid和利奈唑胺的联合用药，评估其26周的安全性和疗效，结果显示约90%的患者的临床疾病消退。

DOI: 10.1056/NEJMoa1901814

研究人员指出，此前高度耐药结核病患者的可选治疗方案有限，且历来结局不良。该研究表明，XDR结核病和复杂型MDR结核病可应用包括3种口服药的方案治疗26周，且达到90%的成功率。

采取这样一种全口服的治疗方法，只需6个月，治愈率即可达到90%，实在令人赞叹，这可能是自1970年代以来结核病治疗的最大进步之一。

6、ICU机械通气期间，是否用保守性氧疗？

该研究共有965名患者参与，这些患者进入ICU后，预计需要接受机械通气（保守氧疗或常规氧疗）。两组患者的脉搏血氧饱和度（SpO2）默认下限为90％。保守性氧疗组的SpO2上限设定为97％，如果SpO2高于可接受的下限，则将FiO2降低至0.21。在常规氧疗组中，对FiO2或SpO2无具体限制。

DOI: 10.1056/NEJMoa1903297

研究的主要结局是从随机分组到第28天时，不使用呼吸机的天数。次要结局是随机分组后第90天和第180天，任何原因导致的死亡人数，生存时间，及在第180天处于失业状态的有偿就业的基线患者比例，以及认知功能和与健康相关的生活质量。同时记录了特定原因病死率。

本研究数据表明，对于怀疑患有缺氧缺血性脑病的患者，保守性氧疗可能有益。从生物学上讲，保守性氧疗降低因心脏骤停复苏后继发性脑损伤的发生率是合理的。

7、稳定型冠心病的初始侵入治疗方案并不优于保守方案

对于稳定型冠心病、中度或重度缺血的患者，接受侵入性干预联合药物治疗的临床结局是否优于仅药物治疗尚不明确。

DOI: 10.1056/NEJMoa1915922

研究组招募了5179例中度或重度缺血患者，将其随机分配至初始侵入性方案联合药物治疗，或初始保守的药物治疗，若失败则行血管造影术。主要结局是心血管原因死亡，心肌梗塞，或因不稳定型心绞痛、心力衰竭或再次发作的心脏骤停而导致住院的复合结果。

中位随访3.2年后，侵入性治疗组发生了318个主要结局事件，保守方案组发生了352个。第6个月时，侵入性治疗组的累积事件发生率为5.3%，保守方案组为3.4%；第5年时，两组间累积事件发生率分别为16.4%和18.2%。

关键的次要结局结果相似。主要结局发生率对心肌梗死的定义敏感。二次分析产生了更多临床不确定的介入相关心肌梗塞。侵入性治疗组死亡145例，保守策略组死亡144例，风险比为1.05。

总之，对于稳定型冠心病、中度或重度缺血的患者，没有证据表明，与初始保守方案相比，初始侵入性方案可降低缺血性心血管事件或全因死亡的风险。

8、Inclisiran治疗LDL胆固醇升高患者的两个3期临床试验

NEJM同时发表了小分子干扰RNA药物inclisiran的三项Ⅲ期临床试验（ORION-9、10、11）结果。所有研究均显示，每年两次皮下注射inclisiran可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平约50%。

DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

ORION-9试验，最终结果显示，与基线相比，第510天时inclisiran组的平均LDL-C水平降低了39.7％，安慰剂组则升高了8.2%，组间差异为-47.9%（P<0.001）。且在所有家族性高胆固醇血症基因型的患者中，LDL-C的水平均显著下降。

ORION-10和ORION-11试验，结果表明，第510天时，在ORION-10试验中，inclisiran可降低LDL-C 52.3％；在ORION-11研究中，inclisiran可LDL-C降低49.9％。与ORION-9相同，这两项试验均显示，inclisran与总胆固醇、non-HDL-C、Lp（a）、载脂蛋白B和甘油三酯水平降低，以及HDL水平升高相关。

结果显示，与安慰剂相比，在接受两次初始剂量注射后，每年两次皮下注射inclisiran治疗能持久和显著地降低LDL-C。inclisiran具有良好的耐受性，其安全性与安慰剂相似。

9、口服Relugolix治疗晚期前列腺癌雄激素剥夺疗效显著

注射性促黄体生成素释放激素激动剂（如亮丙瑞林）是前列腺癌雄激素剥夺的标准药物，尽管最初睾酮激增和治疗效果延迟。与亮丙瑞林相比，一种口服促性腺激素释放激素拮抗剂relugolix的疗效和安全性尚不清楚。

DOI: 10.1056/NEJMoa2004325

在这项临床3期试验中，研究组按2:1随机分配晚期前列腺癌患者，其中622例接受Relugolix治疗，308例接受亮丙瑞林治疗，持续48周。主要终点是48周将睾酮持续抑制至去势水平（<50 ng/dL）。

Relugolix组中有96.7％的患者维持去势48周，而亮丙瑞林组为88.8％。7.9个百分点的差异显示了Relugolix的非劣效性和优越性。Relugolix组的所有其他关键指标均优于亮丙瑞林组。治疗第4天，Relugolix组中有56.0%的患者睾酮降至去势水平，亮丙瑞林组中为0%。在对睾酮恢复的184名患者的亚组进行随访时，停药后90天，Relugolix组的平均睾酮水平为288.4 ng/dL，亮丙瑞林组为58.6 ng/dL。在所有患者中，Relugolix组的主要不良心血管事件发生率为2.9％，而亮丙瑞林组为6.2％，风险比为0.46。

总之，对于晚期前列腺癌男性，Relugolix实现了对睾酮水平的快速、持续抑制，其效果优于亮丙瑞林，且主要不良心血管事件的风险降低了54％。

10、研究探讨RNAi治疗急性间歇性卟啉症疗效

肝δ-氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1）的上调会导致δ-氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原的积聚，是急性肝卟啉症急性发作和慢性症状的重要机制。Givosiran，一种RNA干扰疗法，可抑制ALAS1的表达。

DOI: 10.1056/NEJMoa1913147

在这项双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，研究组招募了94例有症状的急性肝卟啉症患者，将其随机分组，其中48例接受皮下注射Givosiran治疗，46例接受安慰剂治疗，为期6个月。主要终点是急性间歇性卟啉症（急性肝卟啉症最常见的亚型）患者复合性卟啉症的年发病率。

在89例急性间歇性卟啉症患者中，Givosiran组的年平均发作率是3.2次，安慰剂组是12.5次，Givosiran组降低了74％，差异显著，94例急性肝卟啉症患者的结果相似。在患有急性间歇性卟啉症的患者中，与安慰剂相比，Givosiran可降低尿液ALA和胆色素原的水平，减少使用氯高铁血红素的时间，并改善每日疼痛评分。Givosiran组发生的主要不良事件是血清转氨酶水平升高、血清肌酐水平变化和估计肾小球滤过率变化以及注射部位反应。

总之，对于患有急性间歇性卟啉症的患者，Givosiran治疗与安慰剂相比，可显著降低卟啉症的发作率，但肝肾不良反应有所增加。

11、Selpercatinib用于RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗

RET融合突变型非小细胞肺癌（NSCLC）约占非小细胞肺癌患者总数的1-2%。研究人员考察了选择性RET抑制Selpercatinib治疗RET融合阳性NSCLC的疗效和安全性。

DOI: 10.1056/NEJMoa2005653

105名先前接受过铂化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，Selpercatinib治疗的客观应答率为64%。中位缓解持续时间为17.5个月，63%的反应在中位随访12.1个月期间持续应答。在39例未经治疗的患者中，Selpercatinib治疗的客观应答率为85%，90%患者应答持续时间为6个月。11名出现中枢神经系统转移的患者中，Selpercatinib治疗的颅内应答率为91%。

研究认为，对于RET融合阳性非小细胞肺癌患者，Selpercatinib具有显著且持久的疗效。

12、心房颤动患者的早期心律控制治疗

研究共纳入2789例早期心房颤动患者。在每个患者平均随访5.1年后，第三次中期分析时终止了试验。早期心律控制组和常规治疗组的第一主要终点分别为3.9/100人-年和5.0/100人-年。两组间平均住院天数（±SD）无显著差异。

DOI: 10.1056/NEJMoa2019422

两组主要安全终点的比例没有显著差异，早期心律控制组和常规治疗组的心律控制相关严重不良事件发生率分别为4.9%和1.4%。2年时，两组患者的症状和左心室功能无明显差异。

最终作者认为，对于早期房颤合并心血管疾病的患者，早期心律控制治疗与较低的心血管预后相关。

13、Empagliflozin治疗心衰患者的心血管和肾脏结局

在这项双盲试验中，除了推荐的治疗方法外，研究人员随机分配了3730名II，III或IV级心衰且射血分数不超过40％的患者接受依帕列净（每天一次10mg）或安慰剂治疗。该研究的主要结局是心血管死亡或因心衰加重而住院治疗的综合结局。

DOI: 10.1056/NEJMoa2022190

在16个月的中位随访期间，依帕列净组1863例患者中有361例（19.4％），安慰剂组1867例患者中有462例患者发生了主要结局事件心血管死亡或心力衰竭住院的风险比为0.75。

由此可见，在接受指南推荐治疗的心衰患者中，依帕列净治疗组的心血管死亡或因心衰住院的风险低于安慰剂治疗组，而不论有无糖尿病。

论文链接：

https://cdn.nejm.org/pdf/Notable-Articles-of-2020.pdf

https://www.nejm.org/

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