中国创新药破局：从分子导向到疾病导向
数月前的First in class VS Fast follow之争，近日俨然已经偃旗息鼓，然而这并不意味着中国创新药行业对前行方向的集体迷茫就此消失，只是换做其他新热点后继续体现，譬如港股18A IPO连续破发，譬如科创板第五条给予License in的压力。
无论一级市场融资如何火爆，都无法掩盖行业当下弥漫的焦虑：从PD-1到Claudin 18.2、KRAS G12C、FGFR、CD47，甚至SHP2，新靶点研发内卷愈演愈烈，中国创新药下一步，究竟该怎么走呢？
创新药企在焦虑，背后的资本也不遑多让。Fast follow毫无疑问越走越窄，难道就此直接转型First in class？看看欧美研发成功率，马上又给吓住。进不是，退也不是，停止不前更不可能，莫非在中国做创新药真就是一局死棋？
科学研究中，当面对繁杂问题渐入绝境时，往往会尝试溯游而上，重新回归问题本源。许多时候，常识视角反而会颠覆习惯性认知，更好地看清问题和求解答案。譬如，虽然我们每天都在谈论肿瘤细胞的特异性靶点或生物标志物，然而根据Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上发表的经典综述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，肿瘤细胞公认最本质的十大特征，却没有一项是单独蛋白marker。是不是感觉意料之外，却又情理之中？
借助类似思路，我们不妨回头想想，创新药物研发的本质是什么。
疾病导向，还是分子导向？
笔者以为，当下中国创新药扎堆内卷等诸多怪相，很大程度源自于行业诸多参与者的根本动机出现了偏差：本质应该是疾病导向的药物研发，多年来在中国被异化成为了分子导向。
何谓分子导向？就是抉择研发方向的标准是能否做出针对某靶点的某种分子，准确地说风口上的某种分子。临床是否有价值不重要，患者是否获益不重要，市场是否有前景不重要，甚至能否如期获批都未必重要。唯有这类分子、这个靶点、这个技术在不在风口，或者可以预见的时间内会不会上风口才重要。
何谓疾病导向？判断研发有价值与否的标准，是能否为某种疾病的治疗提供解决方案，使患者获益。不管大分子、小分子、FIC、Fast follow、联用、老药新用等等，就看能否解决未满足临床需求，抓住老鼠的就是好猫。
显然，疾病导向的创新药研发，是患者和临床医生的诉求，甚至也是政府监管部门的诉求。君不见，FDA和NMPA分别现行的四条加速审评通道，标准描述都是疾病和临床需求的特征，从来没说哪类分子或哪个靶点应该就被加速审评。
相较而言，分子导向的创新药研发，却是当下诸多中国创新药企业，以及背后绝大多数资本的诉求。分子导向和疾病导向并不是非此即彼，这两者确实也有相当程度overlap，尤其回溯前十余年创新药的研发历程。可是，如果视角转到面向未来中长期的战略抉择，两种导向正在日益分道扬镳：需求端对疾病导向的需求正在快速增加，可供给端依旧还是分子主导。
看清这样的差异，就不难理解为何国内Fast follow内卷到如今程度。
过去十余年中，相当多的中国创新药公司介绍项目，大抵是这般情形：“我们选择这个靶点，某MNC已上市（现在会说人家在Phase II/III数据很好），我们重新设计化合物结构/筛选抗体，你看我分子的Potency/DMPK/Safety，数据显然更优，而且在国内企业大概进度第1/2/3名，我是me better”。听起来，也没多大毛病？
可再往深了问，原研为什么选这个靶点，MOA是什么，做了哪些模型，最适合哪些癌种，有哪些问题没解决，有哪些新进展，临床定位和风险是什么，如何差异化竞争，等等这些，大咖们的回答底气立刻就没刚才那么足了。毕竟原研可能做40个PDX模型，we-better们不知道有没有做足4个CDX。
当然，多数投资人没有这么专业，钱也就拿到了，分子也就推了，然后上临床了，然后和一大波临床医生无法分辨的me better开始抢病人。如今机会更好，或许药还没上市，公司倒先咬着牙也上市，然后开始破发。
类似的故事从小分子讲到大分子，讲到C-ART，未来不排除还会讲到ADC、各种RNA、基因治疗，林林总总。诚所谓秦人不暇自哀，而后人哀之 ，后人哀之而不鉴之，亦使后人而复哀后人也。
疾病是目的，分子是手段
分子导向的创新药研发模式显然越走越窄，唯有转型疾病导向，方是未来出路。
事实上，在欧美成熟的产业格局中，绝大多数时候，评判生物技术公司价值几何，一定是从需求端，而非药物类型。典型例子莫过于去年伊始，mRNA赛道一飞冲天。是因为mRNA药物技术瞬间重大突破吗？非也，更多还是疫情爆发叠加欧美传统类型疫苗产业薄弱，使mRNA疫苗几乎成为最受期待的解决方案，背后逻辑仍是疾病需求导向。
至于在中国，mRNA赛道爆发的逻辑则基本是“你看Moderna的估值和mRNA疫苗在欧美的热度，我能做出这样的东西”，这依然是分子导向。
分子导向简单易上手，尤其是在中国已具备完善医药工业体系的今天，但问题是天花板有限：欧美工业蹚出的成熟路径就那么多，谁都能上。
疾病导向以未满足临床需求为目标，是真正的星辰大海，空间广阔，只是没有成熟路径，要逢山开路，遇水架桥，真正找出创新的解决方案。在此过程中可能有新分子实体出现，也可能没有。因为分子只是手段，解决疾病才是目的。
疾病导向的研发创新转型自然是艰辛的。中国创新药近年来虽已在加速追赶欧美，但整体仍有落差。加之医疗基础、支付环境等诸多差异，等全盘照搬欧美模式到中国是不现实的。尽管如此，并不妨碍在我们某些策略上借鉴欧美企业的成熟做法，从中寻找创新机会。具体而言，不妨考虑从加强对致病机制、患者特征和药物机理三方面的研究开始。
加强致病机制研究
针对疾病致病的分子机制，基于最新涌现基础研究成果，通过转化医学研究策略，为未满足临床需求寻找和验证全新解决方案。
我们正处于当下生物学基础研究爆炸的时代，新机制发现和技术手段层出不穷。不过这些源自于学术界基础研究成果，相对未解决临床需求尚有一定距离，这些都需要工业界通过转化医学研究进一步验证和优化，包括但不限于：
对文献发表结论的可靠性进行重复验证和确认；
通过更接近疾病状态以及被临床认可的模型（诸如病人样本、PDX、大动物等）验证；
结合临床意见，对目标适应症（诸如癌种、阶段等）或敏感人群更细致探索；
对候选分子进行成药性、剂量、开发路线等多方面优化
对联用、序贯等常用的临床治疗方案进行更广泛探索。
通过这些，工业界能够基于学术界最新发现前进一步，增加对致病机制认知和数据积累，在此基础上寻找创更新的解决方案。循此路径开展的后期临床研究，也将是有的放矢，风险可控程度和临床成功率都能显著提升。
靶向PCSK9药物研发可作为经典案例。学术界发现家族性高胆固醇血症PCSK9 gain of function以及LDL胆固醇浓度、冠心病低发病率人群PCSK9 loss of function现象，随后进行PCSK 9功能临床前动物模型验证，工业界由此开发进一步开发单抗候选药物，推向临床，并在2015年获批上市。
国内的情形是，相对基础科研和临床研究而言，转化医学研究可能多年来是进步最慢的短板。好在近两年，学术界和工业界也加速发力，创新成果开始涌现。
学术界方面，基础科研和临床研究合作正在不断加深。2020年报道，协和医院眼科睢瑞芳团队与中国科学院动物所李伟团队合作，在全球首度通过高脂饮食诱导成功构建结晶样视网膜变性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）小鼠模型并进行基因治疗验证。据了解，基于相关成果的基因治疗药物开发也已在公司主体中开始推进。
工业界对致病机制的转化医学研究重视程度也在加深。由先后任职MSD中国临床研究副总裁及Roche上海创新中心主管的王在琪博士创立的应世生物，以肿瘤耐药的创新治疗为方向，诸多管线布局和开发策略均是基于最新学术发现，并开展诸多内部自主和外部合作的转化医学研究探索，积累了对目标癌种耐药生物学机制的独特理解，由此确立真正自主创新的治疗策略。据公司8月公告，旗下FAK抑制剂治疗铂耐药卵巢癌，基于前期优异的临床数据，已获FDA快速通道认定，未来或有望成为中国转化医学创新药开发的标志性案例。
此外，国内某些开发自体免疫病新靶点的创新药公司，也开始在临床前研究过程中就积极尝试与临床医生合作，基于患者组织样本，寻找某些目标靶点高表达、且与国外临床不同的自体免疫疾病适应症，进行进一步验证和探索开发，这都是很好的开始。
加强对患者特征研究
相较20年前甚至10年前，如今大量新兴的生物学分析手段，诸如基因组突变、蛋白质组、转录组甚至更新的单细胞组学、表观遗传等诸多特征，以及相应的大数据分析手段，使我们拥有能够获取超过既往单纯生化、影像、病例之外的更多患者信息数据。这些我们能够对患者进行更精准的分析和区别定位，寻找当前在研/上市药物中最合适的方案，真正做到“对症下药”。
这样的路径已为工业界带来不少成功先例。譬如通过探寻黑色素瘤患者和结直肠癌患者使用BRAF-V600E抑制剂预后的显著差异，研究人员发现结直肠癌患者的肿瘤细胞暴露于BRAF抑制剂时，EGFR信号通路被异常激活，由此判断这可能是结直肠癌患者对BRAF-V600E抑制剂不敏感的重要原因，并由此催生了诸多BRAF/EGFR抑制剂组合（或增加MEK抑制剂）联合用药的临床试验。在这其中， BRAFTOVI三联体组合（BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔单抗）方案临床效果显著，与对照组相比死亡率降低了48％，并最终催生了Pfizer 114亿美元收购Array的大手笔交易。
中国的某些创新药项目，也开始逐渐在临床方案设计中，加强对患者特征研究，尝试从类似靶点和分子设计的药物中获得差异化的定位和优势证据，譬如沈琳教授近期在会议上报道荣昌生物抗RC-48（HER2 ADC）的胃癌PhaseI研究。该研究将所有HER2免疫组化阳性（包括1+、2+、3+不同强度，FISH阳性和阴性）病人均有入组，并进一步证实HER2 2+、FISH阴性的病人获益跟HER23+病人完全类似。基于此结果，RC-48目标患者人群增加了将近40%，并简化了检测流程，使筛查的可行性明显增加。
类似策略的还有8月份港股18A交表的南京药捷安康。其聆讯资料显示，公司将其重磅产品TT-00420与基因组分析平台Foundation Medicine签订协议。Foundation将为该项目提供高级基因组分子、数据库查询、临床基因组注册及其他活动。
尤其值得欣慰的是，一批本土新兴的小型生物技术公司，在诸多前沿分析和研究领域，包括单细胞测序（百奥智汇、新格元）、蛋白质组（景杰）、磷酸化组学（嘉华药锐）、冷冻电镜（水木未来）、转基因小鼠（百奥赛图、集萃药康、南模）、PDX（立迪、艾德摩）、类器官（科途）、生物标志物（迈杰）等，也包括医药魔方这样的行业数据平台，均开始不断为中国创新药研发企业和临床&转化医学研究机构提供更多丰富且高效的技术解决方案，使得国内针对患者特征研究不必再单纯依赖于国外企业。这些研究活动均有望在未来进一步夯实中国创新药研究的土壤。
加强药物机理研究
除针对致病机制和患者特征外，对药物机理特质的深入研究，亦可以拓展对现有药物全新的适应症和应用场景，同样可能成为创新的源泉，譬如既往熟知的沙利度胺、西地那非、阿司匹林等经典药物的适应症拓展。
近年来，基于对已获批药物机理的深入研究，包括肿瘤药物Rituximab治疗关节炎、 骨质疏松药物Raloxifene治疗乳腺癌等诸多尝试，均是不断拓展药物创新的思路。这个方向是一个庞大的话题，篇幅有限，在此不再详细展开，感兴趣的朋友推荐阅读Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇综述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations。
正本清源：中国创新药的导向回归
十余年来，分子导向主导了中国的创新药研发，这也是为何诸多创始人的履历里，药化、大分子QA/QC等背景占了多数。应该说这也是时代的需求，毕竟此前中国医药工业体系和欧美相去甚远，不要说复刻，纵能山寨MNC的Blockbuster，也是在造福国内患者。
时至今日，中国医药产业体系已然充分接轨国际。仅本土CRO货架上，各种成熟靶点的分子琳琅满目，做个新分子比十几年前做仿制药都容易。如此这般，此前的“创新”模式势必不再能持续。少数意识和能力领先中国创新药企业，开始迈向真正疾病导向的创新药研发，虽然还很有限，但当是未来必须的方向。
疾病导向的药物研发，将为创新打开广阔的空间。传统认知的FIC，所谓新靶点+新分子，确是疾病导向创新药研发的一部分，但并非全部。一方面，全新的适应症定位、患者群体拓展、联合治疗、用药策略、伴随诊断等等这些，同样也是创新的重要组成。另一方面，新靶点+新分子只是创新的表象。真正夯实创新的基础，在于深入其中，从致病机制、患者特征、药物机理等诸多方面，开展基础和转化医学研究，积累扎实而深入的全新认知，为后续创新药开发保驾护航。
唯有如此，我们的创新药研发，才能既避开跟风扎堆的Fast follow模式，又避开过往某些China Only特色的FIC，真正做到稳步前行，对接未满足临床需求，使患者获益，并最终获得国际水准的创新认可。
头飞雪作品：
参考资料
[1]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
[2]Qu B, Wu S, Jiao G, et al. Treating Bietti crystalline dystrophy in a high-fat diet-exacerbated murinemodel using gene therapy. Gene Ther. 2020 Aug;27(7-8):370-382.
[3]Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition throughfeedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.
[4]Pushpakom S, Iorio F,Eyers PA, et al. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41-58.
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