ASCO GU23 | Talazoparib再掀PARP风云，奥拉帕利或迎对战

2月16日~18日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会 (ASCO GU)在美国旧金山召开。会议上，报告了来自辉瑞的PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）联合AR抑制剂恩扎卢胺（enzalutamide）在新诊断的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中开展的III期TALAPRO-2临床研究结果。

目前，全球共上市6款PARP抑制剂，而仅有奥拉帕利凭借PROpel研究中，联合阿比特龙显著延长影像学无进展生存期（ibPFS/rPFS）获得了治疗mCRPC患者的一线资格，且无需考虑HRRm状态。TALAPRO-2研究是第一个将PARP抑制剂他拉唑帕尼（TALA）和雄激素受体抑制剂恩扎卢胺（ENZA）联合作为mCRPC患者一线治疗方案的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。

来源：医药魔方DeepMed数据库

TALAPRO-2研究中，患者随机接受他拉唑帕尼或安慰剂联合恩扎卢胺治疗，主要研究终点为根据RECIST 1.1和PCWG3标准经盲态独立中心（BICR）评估的影像学无进展生存期（ibPFS），关键次要终点为总生存期（OS）。结果显示，他拉唑帕尼联合恩扎卢胺（TALA+ENZA）显著降低mCRPC患者疾病进展或死亡风险37%。

关键次要终点总生存期数据尚不成熟，两组分别有30.6% (TALA+ENZA)和32.0% (PBO+ENZA)的患者死亡（HR：0.89 [95%CI，0.69–0.14；P=0.35 ]），存在支持联合治疗的获益潜力。

在亚组分析中，无论同源重组修复（HRR）状态如何，TALA+ENZA均显示了优于ENZA作为1L标准治疗的ibPFS结果，同时延迟了GHS/QoL恶化的时间。

他拉唑帕尼尚未获批前列腺癌适应症。他拉唑帕尼联合恩扎卢胺的新药补充申请已被FDA授予优先审查，预计将在2023年做出决定。据外媒报道，辉瑞公司已经在谈论他拉唑帕尼在前列腺癌方面的重磅炸弹潜力。积极的数据使他拉唑帕尼有可能与阿斯利康和默沙东的奥拉帕利以及葛兰素史克的尼拉帕利等另外两种销售额更高的PARP抑制剂竞争。尽管如此，他拉唑帕尼在mCRPC方面的成功可能并不仅仅取决于其本身，而是得到了“合作伙伴”恩扎卢胺的支持。恩扎卢胺是目前前列腺癌领域的畅销药，也是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）一线治疗优先推荐药物之一。

来自西班牙马德里Hospital Universitario 12 de Octubre医院的Elena Castro博士认为，需要更好地理解联合疗法的好处，但也要考虑潜在好处和副作用之间的平衡，更需要谨记PFS中的好处并不是都能转化为总体生存期获益。

在安全性方面，他拉唑帕尼联合恩扎卢胺更高级（≥3级）的不良事件明显高于安慰剂联合恩扎卢胺（71.9% vs 40.6%）。此外，因不良事件导致他拉唑帕尼剂量中断和剂量降低的比例也是联合治疗组发生率更高。

TALAPRO-2试验的总体生存数据仍不成熟，因为近31%的患者在中期分析时已经死亡，并且相对于对照组，在数值上也未达到统计学显著。当然，与单独使用恩扎卢胺相比，他拉唑帕尼联合恩扎卢胺方案目前与死亡率降低11%相关，但现在判断哪只“手臂”最终会成为赢家还为时过早。

不过，在不考虑HRR突变状态的前提下，他拉唑帕尼或将主要与奥拉帕利展开争夺。相对于尼拉帕利，奥拉帕利和他拉唑帕尼覆盖的人群也较为相似，且他拉唑帕相关适应症已在审批之中。同时，两款药物在各自的研究中死亡风险降低数字非常相近，他拉唑帕尼降低疾病进展或死亡风险在HRR缺陷组中达到54%，在非HRR突变或未知状态的患者中达到30%，似乎也有着更好的PFS2数据。即便如此，亦不意味着辉瑞能够轻易赢取PARP游戏中的胜利。奥拉帕利依旧有着先发优势，加之两者在安全性上的差异，以及联合药物的不同，使得市场竞争中或许也会呈现不同的风景。

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