临床研究用干细胞的“大质量”思想及其意义

撰文│袁宝珠   刘中民

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

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一、前言

      在本报前一期内容中，我们提出了《“质量”是干细胞产业高质量发展的根本保障》，其中所提到的“质量”是指与临床应用相关的狭义干细胞生物学质量。

      作为一类新型医药产品，干细胞也必然具有物理和化学质量性质。然而，就现阶段科学技术和临床应用而言，干细胞理化质量很大程度上也是由生物学质量决定，因此生物学质量应该是现阶段干细胞质量的根本。

       临床研究用干细胞的狭义生物学质量，是由其“四大类”质量属性综合决定的，即基本生物学属性、微生物学安全性、生物学安全性和生物学有效性。“四大类”的分类可覆盖各类干细胞全部生物学质量。长期质量研究和质量管理实践证明，这种分类方法是指导质量标准研究、细胞药物研发、全周期干细胞质量控制的有效方法。

       “四大类”分类方法所体现的是干细胞生物学质量的完整性和综合性，因此也可将“四大类”质量属性所规定的质量，通俗地称为干细胞的“大质量”。由于以往忽略了干细胞“大质量”特性，常把干细胞的质量看“小”了，因此强调其“大质量”就非常重要。

       本文作者以往的干细胞质量研究过程，也是对“大质量”概念/思想的提出和不断实践、不断完善的过程。通过本期内容，作者分享了“大质量”思想，并在行业和产业层面对其进行深入讨论。另外，本篇文章也是在上一篇干细胞“质量产业”框架下，就干细胞“质量属性”问题的具体讨论。

二、干细胞“大质量”概念与内涵

      干细胞质量属性由决定其临床应用安全性、有效性、质量可控性的所有质量要素共同构成，并由细胞产品科学性、制备工艺和相关风险因素综合决定。本文作者在过去10年干细胞质量标准研究和质量评价实践中，提出了干细胞“大质量”概念，将各类干细胞所有质量属性归纳为：1）基本生物学属性；2）微生物学安全性；3）生物学安全性；4）生物学有效性，即“四大类”质量属性。在这一“大质量”框架下，我们又分别提出细化的质量属性。

（一）基本生物学属性（或基本细胞生物学属性）

      干细胞的基本生物学属性是指可客观反映其鉴别、活性、纯度、均一性等质量要求的细胞生物学特性。其中，鉴别是根据细胞的形态学、遗传学、生物化学、分子标志物等特征，以及具有鉴别特性的生物学功能等特性进行综合判断；细胞活性是包括活细胞数、增殖周期、倍增时间、克隆形成率、端粒酶活性和特定功能性分子标志物的生物学活性；细胞纯度和均一性是指在制备过程中排除种属间和种属内不同个体间细胞交叉污染的质量特性，以及同一工艺、同一制备过程中基本生物学属性的均一性。

（二）微生物学安全性

        所有细胞制品均应具有共同的微生物学安全性质量要求，其内容包括无菌（真菌、细菌）和无支原体、病毒及相关微生物代谢产物污染。其中，病毒污染包括种属特异病毒（如人源病毒、制备过程中可能引入的各类动物源性病毒）、内外源逆转录病毒，以及所有非特异性病毒，而微生物代谢产物的代表是细菌内毒素。

（三）生物学安全性

      干细胞生物学安全性是指由遗传学或表观遗传学变异，或由制备过程所导致的细胞生物学特性改变相关联的安全性，其中包括细胞进入体内可能存在的成瘤性、致瘤性、促瘤性问题，以及异常免疫反应、异常分化、异位迁移或停留等安全性问题。

       需要强调的是，将生物学安全性和微生物学安全性分开考虑具有首创性和实际意义。我国2015年前的治疗性细胞研发指南或质量标准指南中，没有将生物学安全性和微生物学安全性分别进行考虑，也缺乏对安全性质量问题的系统性考虑，导致以往只关注孤立的微生物学安全性问题而忽视生物学安全性问题。

（四）生物学有效性

      干细胞生物学有效性是与临床治疗效应相关联的各种生物学特性的总和，是临床前研究阶段用于预测临床治疗有效性的重要质量要求。

      目前， 可将各类干细胞生物学有效性归类为分化功能、免疫调控功能及组织再生功能。其中，分化功能主要指在特定细胞分化环境中，相关干细胞向目标细胞分化的能力；免疫调控功能指不同类型的干细胞（特别是目前最为流行的、不同组织来源的间充质干细胞），通过细胞间直接相互作用和/或通过释放活性因子或细胞外囊泡的方式，调控不同类型的免疫细胞所产生的免疫学效应，如抑制促炎性免疫细胞增殖或活化和促进调节性免疫细胞的增殖或极化；组织再生功能指不同类型干细胞所具有的保护组织细胞抗凋亡、促进病损组织血管再生、刺激促炎性巨噬细胞向抑炎性巨噬细胞极化、刺激病损组织中内源性干细胞分化和增殖等所有生物学功能的总和。

       临床应用前，需对干细胞“四大类”质量属性分别进行评价和全面综合判断。在全面综合判断的基础上，还需对各质量属性进行动态性判断。动态性判断有多个层面，包括整个细胞生命周期（如细胞代次）相关联的动态变化；“四大类”质量属性间相互动态性转化，如微生物学安全性质量可向生物学安全性质量转化；生物学有效性质量可向生物学安全性质量动态转化等。此外，动态性判断还应考虑在新的质量属性建立和验证过程中，对细胞质量认知能力不断提升的科学技术的动态性问题。

       所有干细胞产品都应具备上述“四大类”质量属性，而每一类型干细胞或特定干细胞制剂的质量属性内涵不同，需具有细胞类型的特殊性和临床适应证的特殊性。另外， 所有治疗性细胞（ 除干细胞外，还包括免疫细胞、终末功能细胞等），同样需具备“ 四大类” 质量属性， 不同类治疗性细胞在生物学安全性和生物学有效性中的质量属性则具相应的特殊性。总之，对不同类别或类型细胞制剂的具体质量属性需要具体分析、设计和研究，但以“四大类”分类方法为基础的“大质量”思想，适用于所有治疗性细胞的质量考虑。

三、干细胞“大质量”必要性及意义

      干细胞被公认为是人类医药发展史上最为复杂的医药品。干细胞的科学性、应用的广泛性、制备工艺的多样性和相关风险因素，导致其在质量特性上表现出多样性、复杂性、异质性和变异性，其中的每一个质量特性都是现阶段干细胞研发和产业化的重要技术瓶颈，而所有质量特性则共同构成了干细胞产业发展的核心挑战，同时也决定了在整个干细胞研发过程中，必须具备“大质量”思想。

      “大质量”思想在细胞制品研发的全周期中均具有重要意义。在研发早期阶段，需基于“大质量”思维对不同细胞制品制定不同类别的关键质量属性，并在研发全周期的各个阶段，包括在早期研究、成药性研究、药学研究、非临床研究和临床研究过程中，不断验证、充实“大质量”中的各质量属性和之间的关联性。

      “大质量”思想也是指导细胞产品设计的重要思想。随着小分子药和传统大分子药的研发水平日益提高，人们对质量源于设计的思想（即Quality-by-Design, QbD 思想）越来越深入和系统化。但在干细胞研发领域尚无产品设计思想，更无QbD思想。对于干细胞，QbD的核心也必然是“大质量”思想。

       此外，如果认真应对所有干细胞质量相关挑战，必然会提高产品研发成本和监管的复杂性，而成本压力和监管压力往往会导致不能认真坚持“大质量”思想。然而，从企业自身的发展和产业长期健康发展考虑，必须在“大质量”的概念和前提下寻求降低成本和提升监管能力。

四、干细胞的“小质量”现象

      在干细胞科学研究领域、细胞药研发领域、临床应用领域和管理/监管领域，都不同程度、不同形式地缺乏对干细胞质量的深刻思考，往往把干细胞的质量看“小”了，即所谓的干细胞“小质量”现象。

（一）科学研究领域的“小质量”问题

      在基础科学研究领域，个体研究者往往只关注研究对象中特定的科学问题或与之相关的质量问题，如果没有转化思想（如产品研发思想）的驱动，很少会关注研究对象的综合质量问题。这种“小质量”问题在一定程度上决定了我国绝大多数基础研究与产品研发脱节，使得研究成果向产品/技术转化的效率低下。

（二）监管体系中存在的“小质量”问题

       在管理/监管领域，不同国家和地区在干细胞质量属性问题上，都不同程度地缺乏系统性的考虑，表现为对待质量问题的片面性或孤立性。例如，美国FDA在对待细胞产品质量时，经常会孤立性地强调不同的质量属性，会孤立地强调细胞的纯度、活性、无菌、支原体、致瘤性、生物学效应，明显地缺乏系统性思想。我国在2015年前干细胞临床研究相关的管理办法或指导原则中也同样缺乏系统性的质量思考，也只提出活细胞数、无菌、无支原体污染、致瘤性等孤立性的质量要求，而对系统性生物学安全性和生物学有效性的考虑严重不足。直到2015年出台《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》时，我国才开始具有系统化的“四大类”质量属性的思考。

（三）临床前研究内容的“小质量”问题

       综合性干细胞质量属性的确立，应是以细胞的科学性、制备工艺、相关风险因素和监管属性为基础，而最根本的监管属性是临床应用的安全性、有效性和质量可控性。其中，临床应用的安全性及有效性，需以临床前质量研究成果，即“四大类”质量研究成果为重要支撑，并在非临床研究阶段和临床研究阶段对前期所提出的综合质量属性进行不断验证、修订和扩展。在这一思想引导下，我们就需要认真思考，现阶段的非临床研究是否是以干细胞综合质量属性为指导，是否能通过对综合质量属性的验证，进而推动相关研究内容进入临床研究阶段。

五、如何保障干细胞“大质量”

       综合上述内容，为保障干细胞的“大质量”，首先需在个体研究者层面开展相关干细胞关键质量属性研究，特别是开展以“大质量”思想所指导的基础研究、应用研究、工艺研究和产品评价技术的研发。

      在行业层面，促进建立综合质量体系。综合质量体系包括质量保障体系和质量评价体系，以及用于支撑这两个体系的质量标准体系。为配合质量体系的建立，应针对不同研发阶段、不同管理阶段、不同产业发展阶段所对应的产品或技术的质量目标，建立广泛的由市场机制主导的专业化细胞质量检测检验机构，调动和扶植整个社会力量参与和保障细胞质量。

       在管理及监管层面，开展务实的、以提升管理/监管能力、效率和精准性为目的的监管科学研究，其中包括开展以专业化的质量属性研究为基础的新的管理/监管理念、思想、措施的研究。

      在促进产业发展层面，应考虑提出与可持续创新发展理念相匹配的新政策、新制度、新规定，支持和促进高度专业化、市场化的“质量服务”、“质量供给”机构的发展，在保障“大质量”的同时，建立优质的产业生态环境并促进干细胞“质量产业”新业态的形成和发展。

六、展望

       经过近10年的努力，应该说目前在我国已初步建立起了具有创新性和实际意义的干细胞“大质量”概念，并在“大质量”概念下确立了各类干细胞共性的关键质量属性，以及在此基础上建立起来针对共性质量的干细胞质量研究、质量评价的基本能力，未来还需不断强化“大质量”理念和充实各类干细胞“大质量”的内涵，并在其他类细胞制品中扩展“大质量”理念，开展相应的质量标准研究和质量评价体系建立的工作，在多个层面不断推动整个细胞治疗产业高质量发展。（ID ：yxckbsc2021020301）

作者介绍

袁宝珠   教授

同济大学附属东方医院/上海张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地干细胞质量控制中心主任、国家干细胞转化资源库首席科学家，国家干细胞专家委员会委员。曾任中国食品药品检定研究院、细胞资源储藏及研究中心主任、研究员。在中国食品药品检定研究院工作期间， 主要从事与细胞（ 特别是治疗性细胞产品） 的质量研究、标准研究、质量控制技术研发、质量体系建立等相关研究工作；负责起草和编写《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（ 试行）》；作为首席科学家，主持“临床级干细胞标准化评价体系”专项课题研究，该专项课题为首批国家重点研发计划“干细胞及转化研究”资助内容。

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