科普 | 干细胞持续助力新冠治疗，或将成为抗击新冠的“新利器”

东方干细胞科普团干就有未来

2024-10-14

撰文│杏　仁

编辑│李佳潞

审校│汤红明

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本文正本部分由权威发声、项目支撑、研究进展、新药研发、相关机制5部分构成。全文约5600字，预计阅读15分钟。

前言

2022年12月，国际顶级期刊Nature发表的论文显示，新冠病毒在人体内能存活230天之久，这让人们对“长新冠”有了新的认识。

“长新冠”通常指的是新冠后遗症。世界卫生组织将其称为“新冠后症状”，统指一些人在感染新冠病毒后经历的一系列长期症状，如味觉嗅觉丧失、关节痛、记忆力下降、胸口疼痛、咳嗽等，这一系列症状无论对于个体健康还是公共卫生都产生了不小的影响。

据报道，日本从2020年9月起开设新冠后遗症门诊，到目前共开设了477家。在我国，多地医院也在陆续开设新冠康复门诊来治疗新冠后遗症。

干细胞，是一种具有自我复制能力，可分化为其他类型细胞的多潜能细胞。此前，干细胞被报道在急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肺纤维化等肺部疾病中发挥一定优势作用。目前，包括中国在内的多个国家已开展多项干细胞治疗新冠病毒感染的研究，并已开展相关干细胞新药的研发工作，可见，干细胞在治疗新冠方面有着巨大的潜力。

今天我们一同来看一看，干细胞在新冠病毒感染中发挥了哪些作用，又具有怎样的意义。

权威发声

国家领头发声，有序推进干细胞疫情防控科研攻关，加快对新冠病毒感染患者的治疗。

2020年3月2日，习近平总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时强调，要采取恢复期血浆、干细胞、单克隆抗体等先进治疗方式，提升重症、危重症患者的救治水平。

2020年2月3日，央视《新闻直播间》对国家卫健委高级别组专家李兰娟院士进行了专访。李兰娟院士两次提及干细胞，她表示，在本次对新型冠状感染的抵抗过程中，配合应用干细胞作为辅助治疗方式，并取得了良好的效果。她提到：“关于增强免疫功能的，我们想试用一下干细胞，我们也这样做了，觉得也非常有效。因为H7N9我们用过，发现具有好的作用，所以在这里我们也想在抢救当中应用。”

2020年2月4日，国家卫健委新闻发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣提到，在科技部启动的应急项目中，我们加大力度在药物研发方面进行部署。承担应急项目的科学家们还在遵循科学规律、遵循充分的知情同意和伦理的基础上，积极推进包括恢复期血浆、干细胞在重症治疗方面的临床疗效的研究探索，我们非常期待也非常希望他们的研究能够尽快取得阶段性的成果，最重要的是能够为我们的重症患者带来更多的希望。

2020年2月15日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，针对重症患者的治疗，科技部生物中心主任张新民表示，“目前，部分产品和技术取得了良好的效果。干细胞技术在重症救治方面的临床研究能够抑制免疫系统过度激活，通过改善微环境，促进内源性修复，缓解呼吸窘迫症状，经过严格的临床检验，以及安全性，有效性评价以及严格的质量鉴定，干细胞技术在符合干细胞应用规范和临床试验规范的前提下，对若干重型患者进行了治疗，也初步取得了效果，显示出了安全有效。”

2020年3月10日，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会和中华医学会感染病学分会联合发布《干细胞治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床研究与应用专家指导意见》，对加强干细胞治疗新冠肺炎相关研究的管理，提升新冠肺炎（危）重症患者救治水平，加速推进研发进程，扩大受益群体，提高治愈率、降低病亡率具有重要指导意义。

2020年3月17日，在国务院联防联控机制举办的新闻发布会上，科技部生物中心主任张新民在答新华社记者问时表示：“针对轻型、普通型向重型转化的阻断，重点推动磷酸氯喹、法匹拉韦和中医药，针对重型、危重型患者的救治，重点推动恢复期血浆、托珠单抗、干细胞和人工肝的临床应用，目前均已取得良好的进展。”

张新民主任在答《科技日报》记者问时表示：“干细胞可以有效降低新冠病毒在患者体内引发的剧烈炎症反应，减少肺损伤、改善肺功能，对肺部进行保护和修复，对减轻患者的肺纤维化具有积极作用。新冠肺炎疫情发生以来，科研攻关组第一时间启动了干细胞治疗新冠肺炎临床研究应急攻关项目，包括全球首个获批开展治疗新冠肺炎临床试验的干细胞药物以及完成严格的第三方检测获批开展临床研究的间充质干细胞制剂。研究团队都经过了扎实的临床前研究和质量检定，具有良好的安全性。在前期临床研究的基础上，应急科研攻关项目支持的王福生院士团队、周琪院士团队、刘中民教授团队，均已入驻武汉，开展对（危）重型患者的临床研究与治疗，已经治疗了64位患者。结果显示，干细胞治疗新冠肺炎患者安全、有效，能够使重症、危重症患者呼吸困难很快得到缓解或者停止加重。在临床表现、呼吸功能、影像检查等方面均实现好转，一般8~10天可以达到治愈水平。另外，干细胞对于肺纤维化进程的阻断以及促进肺部损伤修复的作用，显示其对于防止肺纤维化、改善患者远期预后具有独特的优势。”

2020年4月14日，国务院联防联控机制新闻发布会在京召开，科技部生物中心副主任孙燕荣再次提到干细胞，她表示：“干细胞治疗一直是高度关注的热点，在武汉已经完成了超过200例的干细胞治疗，从目前结果看，干细胞应用于新冠肺炎的临床治疗安全性良好。”

2021年3月27日，由中华医学会感染病学分会、中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会主办，国家感染性疾病临床医学研究中心承办的干细胞治疗新型冠状病毒肺炎临床专家共识研讨会在北京会议中心举行。与会专家经过充分研讨，正式定稿并发布了我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》，为国内间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究和临床实践提供了规范和指导。这也是国内外首个干细胞治疗新冠肺炎临床研究方面的指导性意见。

研讨会上，国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士介绍：在国务院联防联控机制科技攻关组的领导下，国内多家单位开展了“间充质干细胞治疗新冠肺炎患者临床研究”，目前已顺利完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，验证了这项技术的安全性和有效性。《专家共识》凝聚了国内专家的集体智慧，有助提升我国在该领域的学术影响力。同时他也强调，下一步深入开展干细胞治疗新冠肺炎大样本临床研究有很大必要性。

同济大学附属东方医院刘中民教授为32位起草专家之一，参与完成《专家共识》。

2021年6月4日，由中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会、上海张江（集团）有限公司联合主办的“2021张江细胞产业国际峰会暨中国细胞治疗第二届年会”上，张文宏表示，干细胞是一个新兴的领域，干细胞作为细胞治疗对新冠疫情具有很好的前景。但干细胞治疗价值不仅仅在于新冠肺炎，而更应该停留在重症肺炎，将来干细胞治疗的适应证要有所扩充。“干细胞可以降低炎症反应，修复细胞，当前干细胞在新冠治疗中的所有研究工作将对未来会产生巨大的影响，但并不代表新冠治疗离开它就不行，”张文宏说，“对肺细胞的修复、肺纤维化的作用不单是新冠肺炎所能够体现的，而是应该对所有的重症肺炎、肺纤维化都会有所作用。”

2022年11月14日，全国新型冠状病毒感染专家组成员张伯礼院士在接受《科技日报》记者采访时指出：“在日常生活中，免疫力是保护身体非常重要的武器，只要免疫强大，就能进一步增强抵抗病毒的能力。一个强大的免疫系统，需要的是稳定的体内环境和源源不断的强大修复能力。这个提供源源不断的修复再生能力的‘发动机’就是干细胞和免疫细胞。”

项目支撑

2020年至今，为充分发挥科技在快速打赢新冠疫情歼灭战中的支撑作用，国家率先支持开展各项干细胞治疗新冠病毒感染项目，以科技助力“战”疫。

2020年2月19日，教育部科技司发布函件《教育部科技司关于首批高校新冠肺炎防治科研攻关重点项目立项的通知》，同济大学刘中民教授牵头的“应用间充质干细胞辅助治疗新型冠状病毒肺炎重症患者的研究”项目获批教育部首批高校新冠肺炎防治科研攻关重点项目。

2020年3月3日，同济大学附属东方医院刘中民教授牵头的“人脐带间充质干细胞辅助治疗新冠肺炎重型患者的随机、开放、干预对照的多中心临床研究”获科技部“公共安全风险防控与应急技术装备”应急科研攻关重大专项立项，纳入由中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士牵头的“应对新冠肺炎的间充质干细胞治疗研究”项目。

2020年，医学研究登记备案信息系统中共查询到9项干细胞治疗COVID-19的临床研究通过国家备案，其中，适应证为新冠病毒感染的重症/危重症肺炎共8项。

2022年4月29日，国家科技部发布了“干细胞研究与器官修复”等重点专项2022年度项目申报指南，根据此前发布的申报指南（征求意见稿），重点专项涵盖了干细胞治疗新冠肺炎等相关领域。

研究进展

截至2023年1月18日，ClinicalTrials.gov上共登记有148项干细胞治疗COVID-19临床试验，其中，美国43项、欧洲29项，中国大陆15项。中国、美国、日本、韩国等在相关临床试验中已获得里程碑式进展。

2020年6月，在美国马里兰州正在进行一项干细胞治疗重症新冠肺炎的临床试验，共有300例因感染新冠病毒而住院的中重度急性呼吸窘迫综合征患者参与。根据该机构发布的首批治疗数据，12例伴有中度/重度呼吸窘迫综合征并且依赖呼吸机的新冠肺炎患者接受这种疗法后，存活率达到了83%。

2020年9月，日本呼吸综合征学会研究者采集已接受新冠肺炎治疗但有后遗症的患者的脂肪组织间充质干细胞，患者每2~4周接受3次静脉注射2亿个干细胞。结果发现，患者肺功能、氧合指数、炎症水平、疼痛程度等症状均得到缓解。

2020年11月，阿联酋阿布扎比干细胞中心开发的干细胞疗法（UAECell19）已经帮助5000名患者从新冠病毒感染中恢复。结果显示，与接受标准治疗的患者相比，干细胞疗法（UAECell19）能将住院时间从22天缩短到6天。进一步的分析显示，接受干细胞治疗的患者比接受标准治疗的患者在7天内恢复的可能性高3.1倍，接受干细胞治疗的患者中，有67%的患者将他们的恢复归功于这一新疗法。

2020年12月，日本九州再生医学特别委员会批准一项关于使用自体脂肪源间充质干细胞治疗新冠肺炎后遗症的方案。

2021年10月，中国医学科学院/北京协和医学院赵春华团队联合首都医科大学附属佑安医院金荣华团队及美国Versiti血液研究所Yan-Qing Ma等，在Cell Research期刊研究论文。研究发现，间充质干细胞通过调节免疫微环境和促进组织修复，来提高新冠肺炎患者的临床治疗疗效。

2022年1月，解放军总医院第五医学中心感染病诊疗与研究中心主任、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士团队公布了使用人脐带间充质干细胞治疗新冠病毒重症患者随访1年的结果，文章发表于《柳叶刀》子刊——EBioMedicine。结果显示：脐带间充质干细胞给药对COVID-19患者肺部病变和症状的恢复具有长期益处。

此前，王福生院士曾多次在国际顶级期刊上发表论文，力证脐带间充质干细胞对新冠患者，尤其是（危）重症患者表现出良好的安全性、耐受性和有效性。

2022年5月，我国学者在知名期刊Stem Cells and Development上发表一篇关于重症 COVID-19 患者使用异体脂肪间充质干细胞来源的的外泌体雾化治疗的论文。研究者将人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体 haMSCs-Exos，以雾化吸入形式对7名重症COVID-19患者进行干预，结果显示患者肺部损伤得到显著改善，康复率高达71%。

2022年6月，我国研究人员对7例新冠病毒感染患者进行了脐带间充质干细胞来源的外泌体雾化治疗。结果显示，其中一例重度患者在接受外泌体治疗20天后，双肺病变面积明显减小；30天后，该患者肺部病灶完全吸收。 而未接受外泌体治疗的重度患者，肺部仍然存在病灶。该成发表在Stem Cell Reviews and Reports期刊上。

2022年9月，澳大利亚的研究团队使用人类多能干细胞衍生了功能性心脏和肺细胞，用来确定影响新冠病毒在心脏和肺中的表现机制和存在因素的异同。研究结果显示，新冠感染心脏和肺细胞及组织的机制存在着明显的差异，证明针对肺部和心脏的治疗需采用不同方案。

新药研发

自新冠病毒爆发以来，科学家们正加速度研发治疗新冠病毒感染相关并发症的干细胞新药，其中，研究最广泛、最常见、死亡率最高的疾病为急性呼吸窘迫综合征，并已取得长足的进展。

2020年4月，美国食品药品管理局（FDA）批准了Stemedica公司的一项治疗新冠肺炎所致严重肺损伤的单个患者紧急使用新药临床试验（IND）申请。新冠肺炎重症患者通过该紧急IND，在加州圣莫尼卡普罗维登斯圣约翰健康中心接受缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞（it-hMSC）静脉治疗。

2020年4月，Mesoblast公司宣布，FDA已批准其同种异体细胞疗法Ryoncil（remestemcel-L）的IND申请，通过静脉输注给药，用于新型冠状病毒肺炎患者治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

2020年4月14日，美国FDA批准了Athersys公司提出的MultiStem干细胞治疗新冠肺炎的临床试验申请。基于前期MultiStem疗法在治疗ARDS中表现出良好的安全性和有效性，FDA授予MultiStem疗法快速通道资格（fasttrack designation，FTD）。

2020年5月1日，Healios公司和日本Helois公司开发的人骨髓来源的千细胞产品MultiStem（HLCM051）被批准用于一项由COVID-19引起的ARDS患者参与的临床试验，受试者将接受单次一次性剂量的 HLCM051 9.0×10⁸ (±20%) 个细胞，以10mL/min的最大输注速度在 30 至 60 min内完成单剂量静脉输注。

2022年7月，BioCardia公司宣布其生产的BCDA-04已通过FDA的IND申请，这是一种专有的同种异体间充质干细胞群体，Neurokinin-1受体阳性（NK1R+），受试者为感染COVID-19并从ARDS中恢复的成年患者，该研究于2022年第三季度开始试验。

2023年1月6日，CryoStem公司收到美国FDA 的IND申请批准，CryoStem公司开始对其ATCELL疗法进行I期临床试验，以治疗新冠病毒感染后遗症。该研究名为“使用ATCell对SARS-CoV-2（PASC）的长期COVID/急性后遗症进行研究治疗的初步研究”，旨在评估细胞疗法的耐受性和安全性。

在我国，截至2022年12月31日，有4款适应证为ARDS的干细胞新药获批IND。值得一提的是，泽辉生物研发的CAStem细胞注射液，是利用临床级人胚干细胞制备的一类免疫和基质调控细胞，用于治疗COVID-19导致的重症及危重症呼吸窘迫综合征和肺纤维化，也是世界首个治疗新冠肺炎的干细胞药物。

相关机制

想必很多朋友都想知道，干细胞进入人体后，是如何发挥对抗新冠病毒的作用？这就需要进行机制研究。随着相关机制逐渐被揭示，新冠病毒感染的治疗有了新的希望。

迁移归巢

每个人体内都保留着一定数量的干细胞，即内源性干细胞。当肺部出现大规模损伤之后，位于支气管的支气管基底层细胞（一种肺干细胞）便会向受损的肺泡部位迁移，并筑成一道“屏障”，可阻挡免疫炎症细胞的攻击。

当机体组织受损时，外源性干细胞通过受体和配体表达的一些化学物质，可以迁移到受损伤的肺部，修复损伤的肺组织组织。

分化潜能

在肺部受到损伤后，肺气道中的干细胞会通过自我复制和分化，发挥促进肺部组织再生及功能恢复的作用。

此外，间充质干细胞可以间接分化为肺芽细胞，继而在气管和肺泡中进一步分化为肺细胞，修复肺组织中的受损细胞，改善呼吸。

免疫调节

白细胞介素1β是前炎症调节因子，参与调节炎症反应和纤维化进程，在肺炎的发生前期即炎症反应阶段起关键作用。移植干细胞可降低白细胞介素1β在肺组织中的表达，减轻肺部损伤，并改善肺通气功能。此外，干细胞还能够动员免疫细胞，抑制免疫细胞过度激活，有效规避细胞因子风暴，迅速、显著改善患者的预后。

干细胞静脉输入人体后，还可合成和分泌多种血管和组织细胞生长因子，从而具有改善肺部细胞微环境、保护肺泡上皮细胞、改善肺功能的潜力。

自2022年12月“放开”至今已一个多月，上海也在2023年1月17日宣布已度过本轮疫情的感染高峰，不断变异的毒株仍在肆虐全球，未来仍可能出现新的感染高峰，大家的防护意识切莫懈怠。