文献速递 || 增强CAR-T治疗IDH突变型癌症的新策略：让CAR-T学会废物利用，又吃饱肚子，一举两得！

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靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在难治性恶性白血病中已经展现出较好的疗效，当标准的癌症治疗方案失效时，这一新兴疗法是大量患者的希望所在 [1]。然而，CAR-T细胞在肿瘤微环境(TME)中会产生耐受表型，是导致治疗抵抗的重要原因 [2]。因此，揭示削弱CAR-T细胞的抗肿瘤效应的关键分子并予以干预，是克服肿瘤“冷TME的”对免疫细胞抑制效应的关键。

IDH突变在多种肿瘤中频繁发生，包括成人急性B细胞淋巴瘤等白血病和胶质瘤等实体肿瘤。IDH突变导致肿瘤代谢物d-2-羟基戊二酸(D-2-Hydroxyglutarate, D2HG)在肿瘤微环境中的积累，并严重限制免疫治疗效果。D2HGDH (D-2-Hydroxyglutarate Dehydrogenase)是一种受诱导表达的代谢酶，可将D2HG转化为内源性代谢物2-氧戊二酸酯(2-oxoglutarate) [3]。因此，使用D2HGDH修饰CAR-T细胞，赋予其代谢D2HG的能力，不仅有望通过解除肿瘤免疫微环境对CAR-T的代谢抑制，增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能；还可能增强CAR-T对D2HG的废物利用提高其代谢底物供给途径，促进CAR-T细胞的扩增。

2022年1月6日，来自上海交通大学第六人民医院药学系的郭澄教授课题组在Molecular Therapy期刊发表题为 “D2HGDH-mediated D2HG catabolism enhances the anti-tumor activities of CAR-T cells in an immunosuppressive microenvironment”的原创论文 [4]。该研究评估了肿瘤微环境中D2HG积累对CD8 T细胞的功能损害，解析了D2HGDH修饰对CAR-T细胞的表型特征重塑和抗肿瘤作用增强机制。

这一研究表明，肿瘤微环境中蓄积的D2HG抑制人CD8 T淋巴细胞以及CAR-T细胞的扩增、增加其葡萄糖摄取、降低效应细胞因子的产生，并减少中心记忆T细胞的比例 （图1）。

图1. D2HG处理后CD8+ T细胞的表型特征。

而经过D2HGDH修饰的CAR-T细胞表现出明显抵抗D2HG抑制的表型。首先，D2HGDH敲除(KO)的CAR-T细胞向中心记忆T细胞分化的比例降低且细胞因子产生显著减少（图2）。第二，D2HGDH过表达(OE)的CAR-T细胞在高D2HG环境中对NALM6癌细胞的显著杀伤效果显著增强 （图3）。

图2. CAR-T介导的细胞毒性效应在富含D2HG的条件下受到抑制。

图3. D2HGDH-OE在体外实验中可逆转D2HG对CAR-T的功能移植，并增强CAR-T细胞对肿瘤的杀伤。D2HGDH过表达促进CAR-T对D2HG的利用和CAR-T细胞扩增。

进一步的体内异种移植瘤实验证实，过表达D2HGDH（D2HGDH-OE）的CAR-T细胞可以明显降低血清中的D2HG水平，并显著改善移植成人性B型急性淋巴细胞白血病NALM6肿瘤细胞系（IDH1突变）的荷瘤小鼠的总体生存期（图6）。

图6. D2HGDH-OE在体内增强CAR-T细胞治疗疗效，并延长NALM6-mIDH1荷瘤小鼠的生存期。

全文总结：本文作者证实了D2HG的免疫抑制作用和D2HGDH修饰增强CAR-T细胞抗肿瘤表型的良好效果。D2HGDH-OE CAR-T细胞不仅可以解除D2HG对CAR-T细胞的抑制效果，还可以利用D2HG的分解代谢促进T细胞的扩增、分泌功能和抗肿瘤效力。本文将代谢研究成果应用于CAR-T的抗肿瘤研究并在IDH突变的白血病模型中取得较好的临床前效果，也为进一步增强CAR-T靶向IDH突变的胶质瘤等实体肿瘤提供了有价值的线索。

图6. 全文总结图。

参考文献：

1. Fraietta, JA, Lacey, SF, Orlando, EJ, Pruteanu-Malinici, I, Gohil, M, Lundh, S, et al. (2018). Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 24: 563-571.

2. Murad, JP, Tilakawardane, D, Park, AK, Lopez, LS, Young, CA, Gibson, J, et al. (2021). Pre-conditioning modifies the TME to enhance solid tumor CAR T cell efficacy and endogenous protective immunity. Mol Ther 29: 2335-2349.

3. DePeaux, K, and Delgoffe, GM (2021). Metabolic barriers to cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. DOI: 10.1038/s41577-021-00541-y.

4. Quanjun Yang, Juan Hao, Mengyi Chi, Yaxian Wang, Jie Li, et al. (2022). D2HGDH-mediated D2HG catabolism enhances the anti-tumor activities of CAR-T cells in an immunosuppressive microenvironment. Mol Ther. doi: 10.1016/j.ymthe.2022.01.007. In Press，Accepted manuscript.

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