hLife Commentary | IFITM蛋白家族：广谱抗病毒机制探索

论文亮点

病毒与宿主免疫系统之间的互动及相关抗病毒策略一直备受关注。干扰素诱导跨膜蛋白（interferon-induced transmembrane protein, IFITM）家族被广泛报道以不同方式影响病毒感染。本文结合最新发表在Nature Microbiology的研究，深入探讨了IFITM家族蛋白可能的广谱抗病毒作用及其应用潜力，并强调了发现更多宿主保护因素的重要性。

论文导读

近日，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室、中山大学肿瘤防治中心的曾木圣、孙聪研究团队在hLife上发表题为“Discovering broader antiviral strategies: Role of interferon-induced transmembrane proteins in virus infection”的评述。该文从病毒感染与宿主免疫机制的角度点评了Yang Yinggui等发表在Nature Microbiology的文章 “Interferon-induced transmembrane protein-1 competitively blocks Ephrin receptor A2-mediated Epstein–Barr virus entry into epithelial cells”，结合以往的相关研究，总结了IFITM蛋白家族的广谱抗病毒机制，并展望其在抗病毒药物和疫苗研发方面的应用潜力。

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宿主抗病毒机制的研究历史悠久，体液免疫和细胞免疫则是其经典代表。包膜病毒进入宿主细胞是一个复杂的过程，涉及多种病毒糖蛋白和受体的相互作用，阻断该过程是预防感染的关键。上皮细胞是EBV感染和复制的关键位点，而EphA2是上皮细胞表面介导EBV进入的关键受体之一，它与EBV糖蛋白gH/gL和gB结合，驱动EBV感染。然而，有报道显示，表达高水平EphA2的上皮细胞可能表现出较低的EBV感染易感性，这引发了对影响病毒感染过程的其他因素的讨论。

IFITM1是IFITM家族的成员，位于细胞表面。Yang等发现IFITM1是EBV感染上皮细胞的保护性因素。为探究其背后的分子机制，他们预测并验证了IFITM1与EphA2之间的相互作用，发现IFITM通过占据与gH/gL共享的EphA2配体结合域上的两个关键残基Tyr121和Leu104，与EBV gH/gL和gB竞争与EphA2结合（图1）。进一步研究表明，YTHDF3通过DEAD-box解旋酶5（DDX5）调控m6A修饰的IFITM1 mRNA降解，从而影响EBV感染。

图1 IFITM蛋白家族在抑制病毒感染中的作用

Yang等的研究扩展了我们对IFITM家族蛋白广谱抗病毒作用的理解。IFITM已被证明可以限制多种病毒的感染，包括包膜和非包膜病毒，如甲型H1N1流感病毒、西尼罗河病毒和登革热病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和严重急性呼吸系统综合征相关冠状病毒，这表明IFITM的表达可能是宿主产生的一种防御多种病毒感染的通用策略。

已提出的IFITM抗病毒机制包括病毒进入依赖性和非依赖性的作用（图1）。前者包括阻断病毒受体、下调病毒表面糖蛋白水平以及诱导晚期病毒内体/溶酶体降解，后者包括抑制病毒复制或病毒蛋白质合成。目前有越来越多的证据支持前者理论。在发表在Cell杂志上的一项研究中，Brass等首次假设IFITM蛋白可以在病毒进入的任何阶段起作用。既往研究表明，IFITM与病毒糖蛋白之间的相互作用可能影响病毒进入。例如，IFITM通过拮抗包膜糖蛋白env来限制HIV-1感染；IFITM抑制冠状病毒spike蛋白驱动的病毒进入。Yang等从新的角度阐明了IFITMs抑制病毒进入的机制，强调了IFITM1与病毒受体、糖蛋白之间的相互作用在抑制病毒侵袭方面的作用。同样，Narayana等报道了细胞表面IFITM1和HCV共受体CD81之间的相互作用限制了HCV进入肝细胞，这表明IFITM1和病毒受体之间的相互作用可能是抵抗病毒感染的广谱保护因子。

总体而言，Yang等的研究揭示了一种直接抑制EBV进入上皮细胞的新型宿主保护因子，并为理解IFITM蛋白在病毒感染中的作用机制提供了新的见解。IFITM1中和病毒感染的方式似乎比特定抗原诱导的体液或T细胞反应更广泛，具有限制多种病毒进入细胞的潜力，表明它是设计通用抗病毒药物或疫苗的潜在靶点。然而，IFITMs在不同病毒感染不同类型细胞中的复杂机制，以及IFITMs与病毒中和抗体的免疫协同作用也值得研究。此外，是否还存在其他宿主因素影响病毒进入过程，也值得进一步深入探讨。

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作者简介

姜紫莹 博士生

第一作者 

机构：中山大学肿瘤防治中心

研究方向：疱疹病毒疫苗研发和感染机制研究

 孙聪 助理研究员

 通讯作者

机构：中山大学肿瘤防治中心

研究方向：疱疹病毒疫苗和药物研发以及病毒感染机制研究

 曾木圣 教授

 通讯作者

机构：中山大学肿瘤防治中心

研究方向：EB病毒感染机制及药物和疫苗研究

引用格式：

Jiang Z, Xie C, Wu P, et al.  Discovering broader antiviral strategies: Role of interferon-induced transmembrane proteins in virus infection. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.07.002

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