华东师范大学韩布兴、吴海虹等Green Chemistry: 木质素衍生愈创木酚类化合物生产烷氧基功能化环己胺的研究

背景介绍

木质素是木质纤维素生物质的主要组成部分，是自然界中唯一丰富的可再生芳香资源。木质素的利用是一项非常重要的化学工程，在过去的十年中引起了广泛的关注。在此背景下，木质素基平台化合物的升级也是木质素利用的重要策略。愈创木酚是一种重要的木质素基平台化合物，可从木质素中高效生产，并可转化为多种增值化学品。目前已开发的愈创木酚转化途径主要集中在其苯环的官能化或愈创木酚加氢脱氧生成环烷烃或环己醇。相比之下，在将生物燃料衍生的愈创木酚转化为含氮的增值化学品方面所做的努力非常有限。

烷氧基功能化环己胺是一类重要的精细化学品，在染料、医药等有价值化学品的合成中被广泛用作溶剂、催化剂和有用的中间体。烷氧基功能化环己胺是由胺与烷氧基-环己醇烷基化或烷氧基-环己酮还原胺化合成。然而，在这些已开发的路线中，烷氧基环己醇或烷氧基-环己酮必须从化石资源中通过多步反应进行预合成，缺乏生产烷氧基功能化环己胺的可持续战略。

近期，从可再生生物质资源中生产含氮化学品引起了人们的极大兴趣。例如，苄胺已经成功地从木质素β-O-4模型化合物，甚至是真正的木质素通过两步过程以中等到优良的产率合成。因此，利用可再生生物质资源合成烷氧基功能化环己胺将是一个有趣的可持续路线。考虑到愈创木酚的化学结构，木质素衍生愈创木酚与胺的还原偶联可以被认为是一个有吸引力和可持续的合成甲氧基功能化环己胺的途径。愈创木酚的化学结构中有两个反应基团(甲氧基和酚羟基)。愈创木酚作为底物，除与胺发生还原偶联外，还可能发生氢化、氢脱氧或氢脱甲氧基反应。由于愈创木酚的这些特性，控制其对目标甲氧基功能化环己胺的反应选择性具有挑战性。例如，愈创木酚还原胺化成环己胺可以用NH₃和H₂作为氮源和还原剂在Ni/Al₂O₃和Rh/C产率分别为4%和50%。此外，虽然木质素模型和木质素油可以在Pd/C上合成苄胺，但催化体系不能将愈创木酚转化为含N的化合物。因此，开发稳定的愈创木酚与胺直接还原偶联的催化体系，选择性地生成甲氧基功能化环己胺是非常必要的。

本文中，来自华东师范大学的吴海虹教授以及中科院化学所的韩布兴院士、宋金良副研究员等报道了在不添加任何添加剂的情况下，以H₂为还原剂，Pd/C催化剂上愈创木酚与不同胺的直接还原偶联反应。通过这条新路线可以选择性地合成各种甲氧基功能化环己胺。此外，该催化体系可以扩展到其他愈创木酚类似物，高效地生产各种烷氧基功能化环己胺。由于在La(OTf)₃,上，愈创木酚是一种极具代表性的木质素衍生化合物，已经实现了从木质素中高效合成愈创木酚，因此，提出的将愈创木酚转化为烷氧基功能化环己胺的方法可作为木质素转化的生物炼制途径。值得注意的是，该催化体系具有较高的效率和选择性，与已有报道的体系相比，该催化体系在愈创木酚与胺的还原偶联反应合成各种烷氧基功能化环己胺方面更有前景和实用价值。

图文解读

首先本文以生成甲氧基功能化环己胺为目的，初步选择愈创木酚与吗啉的还原偶联反应作为模型反应，评价各种催化剂的催化性能(活性和选择性)(Table1)。在无催化剂体系中未观察到反应(Table 1, entry 1)。Pt/C在反应中不活跃，因为它对苯基的加氢和C_(aryl)-O键的氢裂解活性低(Table 1, entry 2)。当以Ru/C为催化剂时(Table 1, entry 3)，主要产物为4-环己基吗啉，产率约为30%，而所需产物4-(2-甲氧基环己基)吗啡啉(4-MCM)的产率很低(<1%)。这些结果可能是由于Ru/C在C - O键中裂解的过量活性所致其生成环己酮、环己醇甚至环己烷等副产物。此外，还制备了Ni/C作为非贵金属催化剂。但不幸的是, Ni/C在还原偶联愈创木酚和吗啉反应中(Table 1, entry 4) 没有活性。可能是因为在邻位甲氧基存在时其对苯基团(一个重要的步骤, 形成最终产品)的低加氢能力。4-MCM是Pd(OH)₂/C上的主要产物(Table 1, entry 5)，选择性为72.6%，愈创木酚转化率为95%。值得注意的是，当以Pd/C为催化剂时(Table 1, entry 6)，随着吗啉量的增加，4-MCM的选择性进一步提高至83.4%，愈创木酚的转化率进一步提高至99%，4-MCM的选择性进一步提高至88%( Table 1, entry 7)。

此外还对不同的反应条件参数、反应动力学、催化剂循环进行了探究。值得注意的是（1）当吗啉与愈创木酚的摩尔比大于2.5时，愈创木酚的转化率会急剧下降。这是因为一般来说，含N的化合物会降低金属的氢化能力，因为它们会占据甚至毒害金属的活性位点因此，当吗啉与愈创木酚的摩尔比越高时，愈创木酚在钯表面占据的空间越大，愈创木酚的转化率越低；（2）H₂的压力对目标产物的选择性也至关重要，太低的氢气压力不利于反应的进行。（3）动力学研究表明在反应过程中，随着反应时间的延长，4-MCM的选择性没有明显变化，而愈创木酚的转化率先急剧增加后减慢，直到完全消耗殆尽。

受到愈创木酚和吗啉合成甲氧基功能化环己胺的良好结果的鼓舞。本文还进一步探究了这两种底物的范围，以表明该策略在从各种愈创木酚类似物和胺中合成烷氧基功能化环己胺的适用性。首先，考察了不同结构的胺的影响(Table 2)。其次，研究了不同愈创木酚类似物与吗啉的反应性(Table 3)，均得到了较好的结果。

此外，仲胺可以在Pd/C上脱氢生成氢气，因此Table 2中所列的胺可能是反应过程中的氢资源。为了确定使用过的胺是否是氢资源，在Ar气氛下进行愈伤愈醇与胺的还原偶联。显然，愈创木酚可以转化为目标产物(Table S1†)，表明所使用的胺可以作为氢资源。但Ar气氛下产物的产率和选择性远低于H₂气氛下产物的产率和选择性(Table 2)，说明H₂是获得高活性和产物选择性的必要条件。从这些结果可以推断，所使用的胺虽然可能作为潜在的弱氢源，但主要发挥氮资源的作用，H₂是反应过程中主要的氢资源。在Pd/C和H₂的结合下，愈创木酚成功地转化为烷氧基功能化环己胺，这是与Pd/C催化木质素模型和油脂转化为苄胺反应体系的主要区别。

基于以上实验结果和文献报道的一些知识，本文提出了愈创木酚与吗啉反应生成4-MCM的可能反应途径(Scheme 3)。最初，H₂被Pd表面活化形成活性H。随后，愈创木酚通过氢化转化为2-甲氧基环己酮(主要的氢解产物)或通过氢脱甲氧基转化为少量苯酚。生成的2-甲氧基环己酮大部分与吗啉反应生成中间体A，并通过氢化反应生成非常少量的2-甲氧基环己醇。中间产物A通过随后的氢化反应转化为4-MCM。另一方面，生成的苯酚转化为环己酮，与吗啉反应生成中间体B。氢化反应得到4-环己基吗啉。需要指出的是愈创木酚(或类似物)与其他胺的反应途径应与愈创木酚与吗啉的反应途径相似。

结论

综上所述，愈创木酚和不同的胺源在H₂的作用下可以合成各种烷氧基功能化环己胺。通过优化反应参数，结果表明，Pd/C是一种非常有效的催化剂，可以得到极高产率的目标产物。此外，该方法也可用于各种胺源与愈创木酚类似物的反应，合成烷氧基功能化环己胺，收率也较高。此外以愈创木酚和吗啡为模型反应进行机理研究，发现愈创木酚通过选择性加氢首先转化为2-甲氧基环己酮，然后通过2-甲氧基环己酮的还原胺化反应生成所需的产物。我们认为，这种制备烷氧基功能化环己胺的新方法在从愈创木酚和其他木质素衍生物中合成烷氧基功能化环己胺方面具有很大的应用潜力。此外在今后的研究工作中，应进一步开发活性高、选择性强的催化剂，使反应条件更加温和，催化剂的使用量得到进一步的降低。

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原文链接

https://doi.org/10.1039/D1GC02790E

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