如何看待干细胞面部除皱、抗衰的机理及安全性
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作者｜王沁怡、侯晓军
编辑｜南风
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当前我国已全面步入老龄化社会采用干细胞治疗进行面部除皱、抗衰老临床研究日渐为医疗美容医生所认可，呈现出快速增长的发展趋势。
本文从细胞生物学层面,分析了干细胞与衰老发生之间的关系，并从不同来源间充质干细胞面部除皱、抗衰老机理研究；脐带间充质干细胞的优势；以及干细胞面部除皱、抗衰老技术的安全性评价几个方面对干细胞的研究情况进行深入的分析与阐述，以期让广大医疗美容医生,对干细胞技术的发展与应用有一个更深层次的了解和认识,从而更好的为广大爱美人士与抗衰人群提供医学美容健康服务。
作者｜王沁怡、侯晓军
从古至今,无数先贤试图揭开生命的奥秘，了解人类自身,探究生老病死的本源。当前，我国已成为世界上人口老龄化规模最大、发展最迅速的国家之一全面步入老龄化社会。如何能够让老年人健康长寿,延缓衰老,改善老年人的生活质量,日渐成为人们期望解决的重要问题。
随着近年来干细胞治疗技术在再生医学研究上的蓬勃发展干细胞在面部除皱、抗衰老领域也展现出独特的优势,表现出良好的安全性与有效性。“得长生之术,驻不老容颜”将不再仅仅是一个梦想，而是成为能够切实实现的健康目标。
点击视频了解：干细胞对于衰老的作用
01
干细胞与衰老的关系
在人一生的整个生命活动中，机体细胞时刻处于新生细胞替代衰老退化细胞的过程中，当细胞更新速度小于细胞衰老速度时产生更新不足，机体就会出现衰老,表现为全身各系统功能下降，免疫机能下降.代谢放缓,外观衰老状态的出现。
科学技术发展到今天,我们已经可以从生物学、生理学到病理学。对衰老给出深刻的定义。外在的环境诱因与内在诱因如:炎症、干细胞衰老、表观遗传改变等将协同加速衰老进程,随之而来是各种退行性疾病如.动脉粥样硬化冠心病糖尿病、高血压病、神经变性疾病的发生率明显增加。
从细胞生物学层面上来说细胞的衰老主要由两大类因素引发·细胞结构性损伤以及自然发育信号的诱导。目前已知可能触发细胞衰老的各种压力包括.端粒失活和DNA损伤细胞周期相关蛋白表观遗传异常,过多活性氧蛋白折叠异常，原癌基因激活,衰老相关因子分泌等。
细胞衰老的分子级联通路表明，P16P53P21这些衰老相关的细胞周期抑制因子以及肿瘤抑制因子RB的异常激活都会导致衰老进程的发展。使细胞增长停滞，无法分裂。或向癌细胞转化(Munoz-EspínD，2014)。
衰老细胞一方面通过旁分泌影响正常细胞:另一方面招募免疫细胞,产生长期的慢性免疫反应加剧组织受损，最终导致组织器官衰老或癌变(Sharpless NE,2015)。因此,每一个人体细胞发生的退变，异常,衰老、凋亡，日积月累，都将最终表现为组织器官功能的减退,机体的日渐衰老。
干细胞具有自我更新和多向分化潜能，在机体内通过分化替代衰老凋亡的细胞通过分泌细胞因子修复受损细胞,改善细胞代谢恢复细胞功能。干细胞族群的老化将严重减弱其增殖和分化的能力。衰老细胞不能及时被替代，组织损伤后的修复能力减退,全身各系统功能下降,让人一天天老去(OhJ2014)。干细胞的衰老,将直接导致新生细胞的数量无法满足机体需要只有为机体及时补充年轻的、有活力的干细胞从细胞层面抗衰才是解决衰老问题的根本。
02
不同来源间充质干细胞面部除皱
抗衰老的机理研究
人体发育的不同阶段，我们都可以从不同组织中获得各种分化潜能的干细胞包括胚胎干细胞、胎体干细胞及各种组织来源的成体干细胞。受到当前技术制约与伦理约束，胚胎干细胞和胎体干细胞的临床研究极为有限，成体干细胞是开展干细胞临床研究的重点,其中又以骨髓、脐带脂肪、外周血来源的干细胞为主。
间充质干细胞(MSC)是属于中胚层的一类多能干细胞,主要存在于结缔组织和器官间质中，能够发育成硬骨 软骨脂肪和其他类型的细胞(ElOmar R2014)。因其免疫原性低相对易于分离培养,便于进行GMP生产控制，开展的临床前与临床研究较多。
目前，利用间充质干细胞向神经细胞、胰岛细胞、内皮细胞、成骨细胞、软骨细胞等方向分化的多向潜能.研究治疗衰老相关退行性疾病都已取得了不错的临床研究成果。在这里，我们将对不同来源的间充质干细胞在面部除皱、抗衰老方面的作用机理进行深入的阐述与探讨。
面部除皱机理
长期反复的紫外线照射是皮肤光老化的重要因素，皱纹形成是皮肤光老化最为重要的特征。
2009年,KimW等将不同浓度脂肪衍生的间充质干细胞(Ad-MSC)注射到无毛发小鼠的真皮层随干细胞浓度提高.激活皮肤成纤维细胞改善UV辐射皱纹的效果逐步增强，多个皱纹检测指标下降(KimWS2009)。2015年韩国研究者发现Ad-MSC与UV辐射人真皮成纤维细胞(HDFs)共培养后，能够显著减少HDFs中基质金属蛋白酶-1(MMP-1.皮肤光老化指标)的表达.增加1型原骨胶原含量从而在机理上揭示了MSC具有临床祛除皮肤皱纹的潜力(Son.W.，2015)。
此外2013年HakChang等，在小鼠体内研究发现.Ad-MSC通过旁分泌TGF-B1，下调酪氨酸激酶表达抑制细胞黑色素合成还具有皮肤美白的功效(Chang H,2014)。
抗衰老机理
人体衰老是全身性、系统性的全面机能衰退，我们将从多个角度包括:促进血管发生促进成骨促进神经发生、改善代谢改善卵巢功能以及全面抗衰来探讨干细胞对机体的全面再生性修复机理。
1、促血管发生加速创面愈合
2014年DominikDuscher等对比了3个月(年轻组)和21个月小鼠(老年组)Ad-MSC在血管发生能力上的差异。
研究发现，应用年轻的Ad-MSC水凝胶能够加速创面愈合，可见明显血管新生基因表达,而年老组没有明显作用,血管发生基因表达微弱。研究者还在单细胞水平上对70个与干性维持，血管发生,组织再生相关基因进行比较，认为MSC中血管发生相关干细胞亚群耗竭，可能是导致年龄相关的干细胞再生能力受损的直接原因。而端粒酶活性下降.不足以维持端粒长度也是MSC随年龄升高,功能下降的原因之一(Dominik Duscher,2014)。
此外，还有研究者认为MSC促进血管新生的作用机理为:机体损伤部位的免疫细胞分泌趋化因子吸引MSC迁移到受损部位:而后MSC分泌基质金属蛋白酶(MMP)降解细胞外基质归巢到受损组织:之后.受损组织处的MSC分泌细胞因子，促进血管新生,加速创面愈合(ReineElOmar2014)。
2、促进成骨改善骨质疏松
骨质疏松症是一种以骨量降低和骨结构恶化为特征的老年疾病.导致骨脆性增加和骨折风险增加，骨质疏松与年龄增长有关。
2011年JinhuiShen等发现在老龄雌鼠体内植入年轻雄鼠骨髓来源的间充质于细胞(BM-MSC)雌鼠骨质疏松症状改善骨钙蛋白沉积增加，骨密度增大寿命延长:而移植年老雄鼠BM-MSC则没有显著作用。研究表明在软骨损伤部位植入MSC会表现出归巢营养和免疫调节作用.影响周围软骨细胞的寿命与活动能力(ShenJ2011)。
3、促进神经发生,改善认知老化
生理性脑衰老引起的认知能力减退现象被定义为衰老性认知。这是一个持续和渐进的终生过程。生理特征表现为:大量神经元收缩树突棘密度降低。突触可塑性和神经发生潜力降低，在空间学习和记忆上受损。
2017年NingCao等将脐带间充质干细胞(UC- MSC)腹腔注入D-半乳糖苷酶(D-gal)诱导的衰老模型发现UC-MSC分泌多种功能性因子，通过胞内MAPK-ERK信号级联通路激活老年海马中效应分子促进内源性神经前体细胞增殖与分化恢复神经结构.并增强认知功能有效改善小鼠空间学习和记忆能力(Cao2017)。
4、调节代谢，减轻胰岛功能障碍
2018年YaqiYin等将UC-MSC通过尾静脉注入2型糖尿病(T2D)小鼠模型研究对胰岛功能的改善情况。研究发现UC-MSC能够减少胰岛细胞凋亡增加胰岛素分泌改善胰岛形态，从而改善体内血糖稳态。同时UC-MSC还能够激活巨噬细胞炎症抑制活性,减轻胰腺炎症反应(Yin Y2018)。
5、延缓卵巢衰老改善卵巢功能
女性围绝经期，表现为月经不调和血管舒缩功能失调。出现潮热汗出等症状。一些女性甚至在40岁前发生闭经、卵巢萎缩、体内雌激素水平低落、促性腺激素水平升高,表现为卵巢早衰症状(POF)Jia Li等在2017年对UC-MSC改善围绝经期大鼠卵巢功能开展了研究发现细胞移植一个月内雌二醇(E2)和激素水平(AMH）升高、卵泡刺激素(FSH）降低、卵巢结构改善、卵泡数量增加，卵巢基质中细胞因子 HGFVEGF IGF-1蛋白表达明显升高。这些蛋白均有促进卵泡发育方面的功能(LiJ,2017)。
6、全面抗衰，延长寿命
2015年ChunfengXie等，建立了Bmi-1缺陷小鼠的早衰模型，并将野生型小鼠的羊膜间充质干细胞(AMSC)通过腹腔注入早衰小鼠体内结果显示，移植的AMSC能够增殖分化为多种组织细胞进入多个组织器官减轻淋巴细胞成熟障碍，缓解早期骨质疏松症，多器官氧化应激症状及DNA损伤得到抑制。同时能够促进缺陷小鼠的生长发育，并延长小鼠寿命(XieC2015)。
对MSC在皮肤抗皱与抗衰老机理的科学研究说明.MSC通过促再生效应调节免疫改善代谢。全面作用于不同的组织系统。系统性提升组织器官机能.减缓退行性疾病症状延缓衰老。而且更年轻更早期来源的MSC分化能力更强，抗衰效果更明显。
03
脐带间充质干细胞的优势
脐带间充质干细胞是存在于新生儿脐带组织中的一种多能干细胞能分化成多种组织类型的细胞应用于修复和替代受损或病变的多种组织器官，是目前临床应用最广泛的干细胞之一。UC-MSC相比成人MSC细胞更年轻在增殖能力适应性抗炎症与归巢能力方面都更具优势(LiT2015:Can A.2017)。
体外研究表明。在细胞增殖速率端粒长度端粒酶活性。成骨能力等方面UC-MSC都显著优于 BM-MSC:在干性维持因子的表达上UC-MSC也优于BM-MSC，说明UC-MSC的分化潜能更强大(Gustavo,Y.2013)。
UC-MSC作用机制
1、通过分化或融合的方式进行细胞替代；
2、通过旁分泌抑制细胞凋亡，促进血管新生调节免疫激发内源干细胞活性；
3、形成细胞间连接，影响内源细胞的增殖分化与迁移。
UC-MSC抗衰老优势
1、从细胞来源上，UC-MSC源自脐带，作为围产期组织中的干细胞，兼具胚胎干细胞和成体于细胞的遗传和行为特征细胞采集不对采集者造成伤害:细胞更为幼稚没有接触外源病原体减少疾病传播风险.免疫原性低临床应用没有明显排异反应,更安全。
2、从细胞活力上，UC-MSC表达更多干性维持基因活力更强增殖速度快细胞端粒更长体外传代代次更高.便于获取足量的细胞。
3、从分化能力上说UC-MSC相比其它来源MSC.迁移到新环境下，对环境刺激更敏感适应性。归巢能力更强.因而在血管发生促软骨、成骨发生促神经发生胶原形成等方面都更具优势。
UC-MSC抗衰老功效
1、多系统的改善.可以明显改善肤质、淡斑祛皱 恢复皮肤弹性:保护卵巢 调节激素分泌:改善骨关节运动缓解疼痛:调节肠胃功能。改善消化不良 便秘症状:改善记忆力。提高睡眠质量等。
2、增强免疫调节代谢:能够调节内分泌，改善女性更年期症状:降低血糖、血脂,改善三高,提高疾病抵抗力。
3、改善、延缓多种老年退行性疾病症状。
04
干细胞面部除皱
抗衰老技术的安全性评价
临床前的干细胞研究已经累积了相当丰富的技术资料，证明干细胞能够有效去除皱纹延缓衰老。但是要将干细胞技术应用于临床还需要严格的风险把控与周密的安全性考量。我们认为应从干细胞自身属性、干细胞制备风险控制以及开展足够的临床前及临床研究三个方面着手，开展对干细胞在面部除皱抗衰老领域应用的安全性评价研究。
以UC-MSC为例，UC-MSC自身免疫原性很低具有免疫调节特性,属于成体干细胞分化能力受限.研究显示其本身不具有致瘤性:源自脐带，没有接触过多病原污染能够避免疾病传播；通过旁分泌抑制免疫细胞活性，降低炎症反应。
UC-MSC的生产制备，应符合国家食品药品监督管理总局2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》从细胞来源、生产过程到产品质量进行全程监控。在正式进入临床应用前，还应对生产的UC-MSC开展充分的临床前与临床安全性研究明确临床纳入标准，输注方式剂量范围及可能导致的不良反应等，来更好地指导临床医生建立合理的治疗方案。
05
干细胞面部美容
研究案例
国外科学家给14名受试者使用干细胞生长因子（一周2次，连续使用60天）后，发现他们皮肤胶原蛋白的厚度增加了35%，胶原纤维的排列也更加紧密，恢复了年轻肌肤的状态。【Fitzpatrick RE, Rostan EF. Reversal of photodamage with topical growth factors: a pilot study. J Cosmet Laser Ther 2003;5(1):25–34】
国外一项研究显示，在鱼尾纹处涂抹外用干细胞分泌的生长因子制剂12周后，可明显观察到鱼尾纹的深度明显减轻，数量也明显减少。【Mehta RC, Smith SR, Grove GL, et al. Reduction in facial photo- damage by a topical growth factor product. J Drugs Dermatol 2008; 7(9):864–871】
研究发现，使用生长因子12周后，可以看到皮肤的肤色透亮了，皱纹数量减少了，皱纹深度变浅了，下垂的皮肤也比之前紧致、提升了很多。【Fabi SG, Cohen JL, Peterson JD, Kiripolsky MG, Goldman MP. The effects of filtrate of the secretion of the Cryptomphalus aspersa on photoaged skin. J Drugs Dermatol 2013;12(4):453–457】
Write in the last
写在最后
干细胞疗法并不局限于关节类的疾病治疗，更在如糖尿病、帕金森、阿尔兹海默症等难治性疾病上大放异彩，越来越多的临床研究已经显示了它的未来，等待着我们的，将是新一轮的医疗巨变。
干细胞是机体新生细胞的源泉，从细胞层面抗衰。为机体补充新鲜、有活力的干细胞，是对机体全身性、系统性的再生性修复UC-MSC在细胞来源，细胞活力及分化能力上都更具临床应用的优势。
我们只有在干细胞的生产制备上建立全面、严格的控制体系,才能让干细胞技术为广大爱美人士、抗衰人群提供更安全更有效的医学美容健康服务，开辟医学美容的新蓝海。
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