为什么某些细胞移植无需配型？
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撰文｜摩西
编辑｜南风
前言 /
无论是器官移植，还是细胞移植，“配型”一直是个备受关注的字眼。人们常说，骨髓移植配型犹如大海捞针，异常困难，配型成功率在几万至几十万分之一不等。
如今，医学界又提出某些类型的细胞移植无需配型的说法，这所谓的“配型”，究竟指的是什么？这里，根据掌握的数据和资料，为大家简单介绍下干细胞移植时的一些配型相关知识。
本内容仅为公益科普，谢绝商业转载，亦不作为医疗建议。
什么是配型
配型，又称组织配型，核心为HLA分型匹配。HLA 是Human Leukocyte Antigen 的简拼，即“人类白细胞抗原”，广泛分布于机体内几乎所有有核细胞的表面。
20世纪30年代，美国科学家Snell研究发现能够引起组织器官移植后发生急性排斥反应的组织相容性复合体（MHC）基因，哺乳动物中均携带有类似的MHC。1958年，法国科学家J. Dausset发现了人类第一个白细胞表面抗原（HLA），并证明HLA就是人类的MHC。我们现在所说的造血干细胞配型，指的就是HLA配型，也可称为MHC配型。
HLA-细胞个体的身份证
除同卵双生子以外，几乎无HLA一模一样的相同者。每个人的 HLA 千差万别，因此，HLA 又有人体生物学癿“身份证”之称。它是不同个体免疫细胞相互识别的标志，机体“区分敌我、识别自身、排除异已”的主要遗传标记，参予免疫应答反应，具有非常重要的生物学功能。
在进行器官或特定的细胞移植时，供受者之间的 HLA 匹配程度反映了供受双方的组织相容性程度，和移植手术后的排斥反应率密切相关，决定了移植成功或失败，故又将其称为移植抗原。
HLA 是一大类抗原分子的统称，虽然种类繁多，但免疫原性强弱不等，其中，以 HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1 的免疫原性最强，不移植排斥反应关系最为密切，因此在造血干细胞移植配型时，首先对这三种抗原进行基因型匹配。
而编码这三个抗原的基因位于两条同源染色体上，一条来自父方，一条来自母方，因此，共 3×2=6 个位点。这也就产生了我们常听到的“全相合、4 个位点相合、5 个位点相合”这样的说法。
国内外大量的临床研究结果表明，受者和供者之间 HLA 相容程度越高，也就是受者和供者之间 HLA-A、B、DR 六个位点相合匹配的越多，排斥反应的发生率就越低，移植成功率就越高。反之，就越容易发生排斥反应，对患者术后的生存产生致命的危害。
配型为什么困难
临床研究中，对于干细胞移植来说，简单来说就是要将供者健康的、正常的干细胞移植到病人体内，来替换病人因疾病丧失功能的病态的、异常的细胞。
比如广为公众所知的脐带血造血干细胞移植，或骨髓造血干细胞移植，就是先通过手术或放化疗等手段，将患者体内原有的病态细胞杀死，再将采集自健康供者的健康细胞移植入患者体内。
这个过程中，一旦发生排斥反应，由于受者本身癿免疫系统通常极为脆弱，极易造成严重后果，引发患者死亡。因此，在移植上，通常要求 6 个位点至少有 4 个相合。对于亲属来说，患者必然从父亲和母亲中各获得一条染色体，因而与父母的 HLA 为半相合（6 个位点中 3 个匹配）。
而对于兄弟姐妹，根据排列组合有 4 种情况，与患者有 HLA 完全一致的可能性为 1/4，因此在进行移植时，通常首选在同胞兄妹中寻求供者（见图示）。
- 世界卫生组织命名的HLA等位基因 -
而对于无关供者来说，每一种抗原相应的等位基因有上百种，对应的特异性产物各自有数十种，如此复杂的基因及产物，可随机组合成一个巨大的数字，因此在随机人群中，难以有完全相同的 HLA。
这也就造就了我们说的“配型成功异常不易”。此外 HLA 的基因分布还有一定的民族、地域特点，所以，临床上很少见到白种人或黑种人与黄种人配型成功，这也使得跨国移植的情况显得非常稀缺。
根据WHO Nomenclature Committee发表的HLA数据，截至2020年3月，已经发现的HLA -I型与II型等位基因数分别为19587和7302，而且这一数字还继续呈“指数型”增长。在组织器官移植过程中，只要有少数HLA不相容的情况，就很有可能产生排斥反应的发生进而导致移植失败，所以这些特性给组织器官的移植带来很多的困难。
正是这些等位基因的繁杂种类、位点相合的严格要求，使得骨髓移植（造血干细胞移植）的配型变得困难无比。
某些细胞移植缘何无需配型
间充质干细胞
临床上除了造血干细胞能对应治疗一些难治的血液疾病外，目前，临床研究研究较多的一类当属间充质干细胞了，这类细胞是来源于新生儿胎盘或脐带组织、脂肪、牙髓、甚至是尿液中，都能提取的一种多能干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）的细胞。
这类细胞的HLA抗原分子表达比较特殊，II 类分子不表达（如 HLA-DRB1），I 类分子低表达。通俗理解，它们不会被机体的免疫系统识别。
间充质干细胞具有低免疫原性，经过体外培养后和体内输注MSC都不会引起T细胞的活化和增殖。并且MSC与胸腺上皮有部分相同的表面分子，如:VCAM 1、ICAM 2、 LFA 3。这也就说明间充质干细胞为何具有免疫调节作用。
此外还有其它一些免疫相关分子不表达或低表达，这使得间充质干细胞可以逃避机体免疫系统的识别，避开宿主监视，因而输注到体内不会引发很强的排斥反应。因此，在临床上，使用无需进行配型。
此外，相较于其他来源，胎盘和脐带在发育上非常原始，从中提取的间充质干细胞具有很强的免疫调节作用，可以抑制机体亢进的免疫反应， 从而防止过度免疫应答可能对宿主组织造成的损伤。比如临床上为了预防造血干细胞移植后移植物抗宿主病的发生，将间充质干细胞一同移植，能很好的控制了这类并发症。
临床上目前已有应用脐带来源的间充质干细胞联合 HLA 半相合的造血干细胞进行共移植，来治疗重型再生障碍性贫血，结果发现可以明显降低并发症的发病率，加快造血重建，且降低 GvHD（移植物抗宿主病）发生的风险，提高了移植存活率。这对于扩大造血干细胞移植供者范围，有着重大意义。
因此，将间充质干细胞在自体免疫疾病的治疗研究上，拥有极为广阔的前景。
所以，造血干细胞的移植需严格配型，而间充质干细胞因其较低免疫原性和免疫调节功能，突破了脐血或骨髓来源的造血干细胞在移植时配型的限制，使得其在临床研究上无需进行配型。
间充质干细胞可以向肌腱、血管、神经、脂肪、骨骼等多种组织分化，使其成为再生医学、组织器官损伤退行性疾病治疗领域的研究热点。有理由相信，间充质干细胞，随着未来研究的深入和医疗技术的发展，应用前景将更为广阔。
NK细胞
在《新英格兰医学杂志》上，曾报道过一项临床试验结果：靶向CD19的CAR-NK细胞，治疗血液系统癌症的缓解率达到73%（8/11），其中7例还是完全缓解。而这种CAR-NK疗法的制备，使用的NK细胞是来自其他捐献者的脐带血，且不需要HLA配型就能使用。
NK细胞的来源较为广泛，可以从自外周血、脐带血以及多能干细胞中获取，来源和数量并不是问题，而且NK细胞的杀伤不需要像T细胞那样，经历抗原提呈这一步，就不需要HLA配型了。
不过，任何事物都不是完美的。NK细胞在人体内的占比低、寿命短、持续扩增能力弱。
在NK细胞培养工艺方面要求较高，对于临床研究中的NK细胞需要达到一定的数量，方能获得较理想的研究数据。不过随着iPS（诱导多能干细胞）技术的不断发展，有望贡献出现货供应的NK细胞制剂。
后记
如果您还是站在再生医学大门外观望的小白，希望本文能让您具备一个基本的认知，除造血干细胞移植和一些免疫细胞移植需要配型以外，随着生物技术的发展，间充质干细胞和特定来源NK细胞，临床中无需配型。
参考资料：
1.Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(6): 545-53.
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