《自然》：T细胞研究的里程碑
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前言
T 细胞是适用性免疫的关键成员，对人类的健康状态与疾病过程中均起着至关重要的作用。本期《自然·里程碑》系列梳理并回顾了那些推动人类理解 T 细胞生物学的关键研究。
(原文链接：https://www.nature.com/immersive/d42859-022-00032-7/index.html)
1961：胸腺的功能 [1]
1961年，Jacques Miller 领导完成了四项开创性研究，并确定了胸腺并不是一个退化的器官，而是免疫细胞发育的关键部位。这些研究为后来的发现铺平了道路，包括 T 细胞的鉴定、T 细胞的选择，以及 T 细胞与其他免疫细胞的相互作用。总之，对于 机体所需的复杂而微妙的免疫系统而言，胸腺是不可或缺的。
[1] Function of the thymus
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00034-5）
1970：细胞毒性T细胞 [2]
1970年，Cerottini、Nordin 和 Brunner 等人证明，细胞毒性活性来自于胸腺来源的淋巴细胞。
[2] Cytotoxic T cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00035-4）
1971：T 细胞免疫记忆 [3]
1971年，Miller 和 Gershon 研究小组分别通过不同的方法，独立证明了 T 细胞免疫记忆的存在。[3] T cell memory
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00036-3）
1974：T细胞的致病性 [4]
20世纪50-60年代的证据已经表明，自身免疫致敏性大鼠的脾细胞或淋巴结细胞的移植，可以将疾病转移到未被致敏的受体大鼠。然而，直到20世纪70年代，T 细胞才被证实对自身免疫性疾病的启动是至关重要的。Clagett 和 Weigle 在一项早期研究中，用小鼠证明了实验性自身免疫性甲状腺炎的同种异体转移，需要 T 细胞的存在。
[4] T cells can cause disease
（https://rupress.org/jem/article/139/3/643/6523/ROLES-OF-T-AND-B-LYMPHOCYTES-IN-THE-TERMINATION-OF）
1974：T细胞的MHC限制 [5]
1974年，Doherty 和 Zinkernagel 首次描述了 MHC 限制的现象，表明病毒特异性的细胞毒性T细胞（CTL）只有与靶细胞具有相同的 MHC I 分子时，才能杀死病毒感染的靶细胞。
[5] MHC restriction of T cell responses
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00037-2）
1975：发现T细胞受体 [6]
经过一系列的研究，科学家终于确定整个 T 细胞群体可以被分为两个具有不同功能和表型的亚群，这些后来被称为 CD4 和 CD8 的分子，分别标记主要具有辅助性功能和细胞毒性功能的 T 细胞群体。
[6] Description of T cell coreceptors
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00038-1）
1977：T细胞与移植器官排斥 [7]
T 细胞在移植免疫和器官排斥反应中具有重要功能，这一里程碑式研究是定义 T 细胞异体识别途径的关键基石。
[7] T cells in transplant rejection
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00039-0）
1983：T细胞归巢，运输和再循环 [8]
T 细胞通过表达的独特粘附分子和趋化因子受体，可以“归巢”到不同的淋巴组织或外周组织，这些分子就像“邮编”一样指导着 T 细胞的体内运输与循环。
[8] T cell homing, trafficking and recirculation
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00040-7）
1984：鉴定T细胞受体 [9]
20世纪80年代早期的一系列突破性研究，让人们得以鉴定、克隆并测序了 T 细胞上的抗原结合受体。
[9] Characterisation of the T cell receptor
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00041-6）
1984：发现 γδ T细胞 [10]
γδ T 细胞与 αβ T 细胞不仅表达着不同的 T 细胞受体 (TCR)，它们在生物学特性和活化模式方面也各不相同。γδ T 细胞谱系的发现、其 TCR 的检测和描述、以及对其初始特征的确定，都是 T 细胞研究领域非常重要的成就。
[10] γδ T cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00042-5）
1986：T 细胞活化的共刺激信号 [11]
CD28 是 T 细胞的一种表面分子，也是第一个被发现的 T 细胞共刺激受体。Martin等人和Weiss等人独立发现了激动剂抗体刺激 CD28 (当时称为 Tp44) 会导致 T 细胞激活信号的显著放大，但前提是 T 细胞通过 TCR 复合物受到了抗原的预先刺激。也就是说，T 细胞识别抗原之后，还需要第二个信号才能完全发挥其效应功能。
[11] T cell activation requires costimulation
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00043-4）
CD4+ T 细胞群体由一系列不同的亚群组成，并且这些亚群具有多种多样的重要功能。这一里程碑式的研究，证明了辅助性 T 细胞1 (TH1)和TH2细胞的分存在和特征，这也是 TH 细胞谱系异质性研究的肇始。
[12] The TH1 and TH2 paradigm
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00044-3）
1987：T 细胞的中枢耐受 [13]
区分外来组织和自身组织的能力是适应性免疫系统的一个标志。对 T 细胞而言，这种对“自我”的耐受是在胸腺发育过程中建立起来的。这一里程碑描述了免疫耐受研究如何从对移植排斥反应和牛嵌合体的简单观察起步，逐步发展为一个具有丰富分子特征和精致细节的关键生理过程。
[13] Central tolerance
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00045-2）
1993：粘膜相关恒定T细胞（MAIT） [14]
Steven Porcelli 等人发现了具有不变 T 细胞受体的非常规CD4−CD8− (双阴性)αβ T细胞(人Vα7.2-Jα33，小鼠Vα19-Jα33)。Olivier Lantz、James McCluskey 等人随后发现，这些细胞在稳态下大量存在，特别是在肠道等粘膜部位，因此将其命名为粘膜相关恒定 T 细胞 (MAIT) 。MAIT 细胞识别来自核黄素生物合成途径的配体（如叶酸），由非多态性 MHC I 样蛋白 MR1 递呈。[14] Discovery of MAIT cells
3. Selection of evolutionarily conserved mucosal-associated invariant T cells by MR1
MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells
4. T-cell activation by transitory neo-antigens derived from distinct microbial pathways
5. The biology and functional importance of MAIT cells）
1994：发现CTLA-4和PD-1 [15]
CTLA-4 和 PD-1 是最先发现的 T 细胞抑制性免疫检查点分子。为了表彰对这些分子的发现与理解，并推动了免疫检查点抑制剂成为癌症患者的重要治疗新选择，Tasuku Honjo 和 James P. Allison 共同于 2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖。目前，研究者正在探索免疫检查点抑制剂作为其他疾病的潜在治疗方法。
[15] T cell immune checkpoints
(https://www.nature.com/articles/d42859-022-00046-1)
1994：发现iNKT细胞 [16]
T 细胞激活的基本原则是多肽抗原必须由 MHC I类或 MHC II类分子递呈。这一里程碑的重点是发现了一种 iNKT 细胞群体 (恒定自然杀伤 T 细胞) 违背了上述规则，并发现了非 MHC 递呈非肽抗原给 T 细胞。
[16] iNKT cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00047-0）
1995：调节性T细胞的功能描述 [17]
Shimon Sakaguchi 等人发现，CD25 是一种调节性 T 细胞表面标记物，可以用来分离调节性 T 细胞，从而最终人们得以深入表征调节性 T 细胞的功能特性。[17] Functional description of regulatory T cells
(https://www.nature.com/articles/d42859-022-00048-z)
1998：T细胞衰竭 [18]
1998年，由 Rafi Ahmed 和 Rolf Zinkernagel 领导的两个研究小组研究了 T 细胞对小鼠慢性淋巴细胞性脉络脑膜炎病毒感染的反应。他们使用四聚体染色检测了病毒特异性 CD8+ T 细胞，并在慢性感染期间检测到一群功能无反应的细胞，他们称这一现象称为 T 细胞耗竭。随后的研究证实，耗竭 T 细胞在慢性人类感染中普遍存在，也证实了耗竭 T 细胞存在于癌症中。此后，进一步的研究描述了 T 细胞耗竭的免疫生物学特征，有望帮助我们通过逆转 T 细胞耗竭来恢复 T 细胞的功能。
[18] T cell exhaustion
（1. Viral Immune Evasion Due to Persistence of Activated T Cells Without Effector Function
2. Induction and Exhaustion of Lymphocytic Choriomeningitis Virus–specific Cytotoxic T Lymphocytes Visualized Using Soluble Tetrameric Major Histocompatibility Complex Class I–Peptide Complexes ）
免疫突触是 T 细胞和抗原递呈细胞之间形成的十分关键且高度有序的结构，也是 T 细胞发挥最佳激活和功能所必需的结构。这一里程碑对于我们理解免疫突触上形成的靶心状结构的形成和重要性、及其在 T 细胞激活中的作用至关重要。
[19] Immunological synapse
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00049-y）
2001：组织常驻记忆T细胞 [20]
研究发现，T 细胞稳定存在于全身各处的屏障部位。这些组织常驻记忆 T 细胞 (TRM细胞) 为机体提供了一种快速防御早期感染的有效手段。
[20] Tissue resident memory T cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00050-5）
2005：TH17细胞描述 [21]
2005年发表的两篇具有里程碑意义的论文，鉴定并描述了一种新的致病的产生 IL-17 的 CD4+ 辅助性 T 细胞谱系：TH17细胞。这一里程碑工作以及其前后的相关研究，建立了这种独特 T 细胞亚群的分化特征和生物学过程。
[21] Description of TH17 cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00051-4）
2009：卵泡辅助T细胞 [22]
生发中心的同源 T-B 细胞之间的相互作用，是免疫系统产生抗体反应的重要组成部分。这种功能在20世纪60年代末被首次发现，后来为 CD4+ T 细胞赢得了公认的“辅助性 T 细胞”的名称。然而，负责帮助 B 细胞的 T 细胞亚群却一直被忽视。直到 2009年，对界定谱系的转录因子 BCL-6 的研究提供的证据，终于证明了滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的存在。
[22] Follicular helper T cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00052-3）
2010：CAR-T 细胞 [23]
过去20年的多项研究表明，嵌合抗原受体 (CAR) T细胞和T细胞受体(TCR) 工程化 T 细胞具有卓越的临床活性，从而推进了过继细胞治疗领域的迅速发展。如今，CAR-T 疗法取得了显著的效果，特别是对 B 细胞恶性血液病而言。
[23] CAR T cells
（https://www.nature.com/articles/d42859-022-00053-2）
2011：T细胞疫苗 [24]
Louis Picker 等人在研究中使用巨细胞病毒（CMV）载体疫苗对猕猴免疫进行免疫接种，让实验猕猴建立对高致病性的猴免疫缺陷病毒(SIV)的免疫力。他们发现，超过一半的猕猴对 SIV 表现出完全而持久的免疫抵抗。更重要的是，SIV 疫苗的保护效力是由效应记忆 T 细胞的诱导的，而不是抗体介导的。随后的研究表明，疫苗能够逐步清除已确定的SIV感染。总的来说，这些研究凸显了 T 细胞定向疫苗治疗艾滋病等传染病的巨大潜力。
[24] T cell vaccines
（1. Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine
2. Immune clearance of highly pathogenic SIV infection
Myeloid cell tropism enables MHC-E–restricted CD8+ T cell priming and vaccine efficacy by the RhCMV/SIV vaccine
3. Cytomegalovirus-vaccine-induced unconventional T cell priming and control of SIV replication is conserved between primate species
4. Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy
5. Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy
6. A live-attenuated RhCMV/SIV vaccine shows long-term efficacy against heterologous SIV challenge）
参考资料：
https://www.nature.com/immersive/d42859-022-00032-7/index.html
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