拜耳制药眼中的再生医学：新细胞换旧细胞，iPSC是细胞技术的下一站
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导语 / Introduction
在过去的一百年里，我们的医学方法以及诊断、治疗和战胜疾病的方式发生了显着变化。从X射线到DNA测序，技术的快速进步意味着曾经被认为是无期徒刑的疾病，现在可以被攻克或至少可以更有效地管理。
然而，尽管取得了令人难以置信的进步，但仍有许多无法治愈的疾病和病症继续对许多人的生活造成巨大影响。例如，发达国家五分之一的人会患上心力衰竭，而全世界约有5000 万人患有阿尔茨海默氏症或相关痴呆症。
我们不禁要问，如果有一种方法可以战胜这些以前无法治愈的疾病呢？如果我们能够找到疾病的根本原因并从源头上阻止它呢？
这就是细胞和基因疗法想要做到的。
再生医学领域正处在风口浪尖，该领域将创造一种新的医疗保健范式——通过关注组成我们身体的基因和细胞，从分子水平看待疾病，寻求替换受损或功能失调的分子。
什么是细胞疗法？
简单地说，细胞疗法就是利用活细胞使人变得更好。当然，实际上它要复杂得多。
将活细胞转移给患者以减轻或治愈疾病的想法并不新鲜——输血已经存在了将近一个世纪，而第一次骨髓移植是在50多年前。但在过去的几十年里，围绕干细胞的研究取得了重大进展，使细胞的生长和重新编程成为可能，从而通过用健康的新细胞替换受损细胞来帮助身体自我修复。
人体由大约 200 多种不同类型的细胞组成，每一种细胞都专门发挥特定的作用。干细胞是尚未分化的细胞。它们是身体的多面手，各种类型的细胞组织均由它们形成。这使它们非常有价值。
视频：什么是细胞和基因疗法
John Gurdon 和 Shinya Yamanaka的开创性工作意味着科学家现在能够将成体细胞（例如成纤维细胞）转化为所谓的诱导多能干细胞 (iPSC)。这些重新编程的细胞理论上可以分化成几乎任何类型的细胞和组织。
2012年诺贝尔生理医学奖授予了英国发育生物学家John Gurdon和日本生物学家Shinya Yamanka，2012年12月6日，John Gurdon（左）和Shinya Yamanaka在斯德哥尔摩接受Nobelprize.org采访。
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来源：Copyright © Nobel Media AB 2012 Photo: Niklas Elmehed
这为再生医学的快速发展奠定了基础——在该领域中，将源自患者（自体细胞）或供体（同种异体细胞）的细胞在体外进行工程改造和培养，然后按顺序转移到患者体内进行修理或更换。
例如， BlueRock Therapeutics正在使用 iPSC 作为平台来制造和替换丢失或受损的细胞，这些细胞是身体因神经系统、心血管或免疫系统疾病而需要自我修复的。拜耳于 2019 年 8 月收购了 iPSC 细胞治疗公司 BlueRock Therapeutics。该公司的目标是扭转帕金森病等破坏性疾病的症状，帕金森病是世界上增长最快的神经退行性疾病。BlueRock Therapeutics正在开发用于眼部疾病的异基因 iPSC 衍生细胞疗法。
生产和应用多能干细胞
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来源：拜耳制药
替换患病或受伤的细胞是再生医学的主要目标。多能干细胞(ipsc)技术的新进展可能特别有利于心血管疾病、帕金森病和黄斑变性这三种疾病的治疗，它们当中的任意一种疾病都影响着全世界数千万人。
当疾病或衰老肆虐身体时，通过换掉受损细胞，用新细胞代替它们来倒拨生命时钟。多能干细胞 (iPSC) 可以自我复制，并具有分化为多种细胞类型的潜能。
2006 年，科学人员介绍了一种将成体细胞重新编程为多能干细胞状态的方法，然后可以将这些诱导多能干细胞 (iPSC) 分化成不同的细胞类型。十六年过去了，iPSC 技术已成为许多药物开发工作的基础，有一天它可能会改变数百万人的命运。
iPSC 可以分化的跳动的心肌细胞
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来源：参考资料[8]
例如，基于 iPSC 的疗法可以替代在帕金森病中死亡的神经元或因黄斑变性而受损的视网膜组织。“这是一种完全不同的看待医学的方式——替换患病细胞而不是给它们用药。BlueRock Therapeutics 是一家总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司，也是拜耳的子公司，其首席执行官 Seth Ettenberg 表示，我们正处于悬崖峭壁上。“对于这个领域来说，这是一个令人难以置信的激动人心的时刻。”
然而，仍有几个问题存在，包括从哪里获得细胞。同种异体方法使用源自健康供体血细胞的大量生产的 iPSC ，可提供现货细胞用于治疗；另一种方法是从患者自己的细胞中生成 iPSC，但这种自体细胞的生产需要更长的时间且成本更高。对于这两种方法，问题仍然是如何递送 iPSC 衍生细胞，以及如何确保它们在体内存活和发挥作用。使用基因编辑等工具，研究人员正在寻求解决这些问题并使 iPSC 的治疗更加有效。在过去几年中，针对上述三种广泛存在的疾病的治疗方法的开发取得了重大进展。
心血管病新进展
心血管疾病是发达国家的主要致死原因。心脏移植显着提高了存活率，但供应稀缺。荷兰莱顿大学的发育生物学家 Christine Mummery 说：“心脏捐献者严重短缺，而且缺口仍在扩大。” 具有讽刺意味的是，癌症治疗的加速了这一问题。“化疗会对心脏产生负面影响。癌症治愈后的人可能会在数年后出现心力衰竭。”
基于 iPSC 的模型可以帮助确定个体癌症患者对药物的反应，并最大限度地减少副作用。“我们从心血管患者的细胞中制作iPSC 模型，并用它们来观察药物的毒性作用，”Mummery 说，“我们即将让监管机构接受它作为小鼠模型的替代品，而小鼠模型并不具有预测性。”
人类 iPSCs 可以分化成心肌细胞，即跳动的肌肉细胞，心肌细胞移植到梗死大鼠心脏后可以改善心脏功能[1]。同样，基于 iPSC 的心血管疾病疗法也面临着诸如分化过程效率低下且技术复杂、移植细胞的存活率低等独特的挑战。
组织学评估证实 iPSC可归巢于梗塞心脏
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参考自：Guan, X., Xu, W., Zhang, H. et al. Transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes improves myocardial function and reverses ventricular remodeling in infarcted rat hearts. Stem Cell Res Ther 11, 73 (2020).
“其中一个问题是如何事衍生细胞像胎儿新生细胞一样强烈跳动。它们在移植时会引起心律失常，”Mummery 说。“随着细胞的成熟，它们失去了自我搏动的能力，并且需要起搏器的协助。与任何移植遇到的问题一样，在于如何让细胞与宿主进行对话。”
Mummery 和她的同事正在开发成熟分化的心脏细胞的方法。“当我们开始时，我们的心肌细胞模仿了妊娠16周后人类胎儿的心肌细胞，”她说。“我们现在可以在产后制造它们，所以它们还没有完全成熟。”
基于iPSC的心脏病模型发展较快。通过工程化心脏细胞补片或直接重新编程其他心脏细胞来开发治疗方法，仍处于临床前或非常早期的临床阶段，距离常规应用还有很多年[2]。但面对如此巨大的医疗需求，再生医学大有可为。
对帕金森病的影响
源自干细胞的神经元有可能取代因帕金森病而丢失的神经元
帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，影响全世界超过一千万人，其特征是产生多巴胺的中脑神经元逐渐丧失功能，从而导致身体静止性震颤和其他运动和神经系统症状。主流的治疗可以缓解症状，但不能阻止疾病进展。
研究人员希望基于iPSC的疗法可以替代随着帕金森氏病的进展而死亡的神经元。源自 iPSC 的多巴胺产生神经元已被证明可以改善PD大鼠模型的行为[3]。在一名患者中，来自自体iPSC的多巴胺细胞在移植后18-24个月似乎略微改善了运动症状[4]。
图1.PET-CT 成像显示干细胞术后神经胶质增生；图2.帕金森病相关运动能力和生活质量的横向临床评估
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参考资料：N Engl J Med 2020；382:1926-1932
DOI: 10.1056/NEJMoa1915872
然而，大脑是一个难以接近的器官。拜耳iPSC平台战略副总监 Stefan Frank 表示：“通过神经外科手术将细胞输送到中脑，所使用的设备旨在确保细胞在输送过程中不会受损。” “然后细胞需要驻留在那里，生存并融合。”
治疗交付和生存是 Asklepios BioPharmaceutical 的专长。拜耳公司于2020年10月26日宣布收购Asklepios BioPharmaceutical, Inc. （AskBio）。该公司是一家总部位于美国的生物制药公司，专注于研究、开发和生产不同治疗领域的基因疗法。其目前正在开发病毒载体，将遗传指令带入中脑。其中一个基因编码为GDNF，这是一种促进产生多巴胺的神经元存活的生长因子。在动物模型中表明，将GDNF输送到中脑可改善人类干细胞衍生神经元的整合[5]。
GDNF的递送促进人类干细胞移植物在帕金森病中的功能整合
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参考自：doi.org/10.1016/j.stem.2020.01.010
与此同时，BlueRock（2016年获拜耳等投资2.25亿美元投资，该公司拥有诺贝尔奖得主山中伸弥教授独家专利—诱导性多能干细胞（iPSCs）） 正在进行多能干细胞衍生的中脑多巴胺能神经元的临床试验。“帕金森病是一种无法治愈的疾病，”Ettenberg 说。“我们正在设法更换丢失的细胞以恢复神经回路功能。” 如果成功，这种方法可能预示着尴尬的对症治疗时代的结束，让患者摆脱震颤和其他与PD相关的问题。
在黄斑变性中的应用
再生医学的目标之一是替换在黄斑变性中丢失的视网膜细胞
前沿的再生疗法是针对年龄相关性黄斑变性 (AMD)的新选择。引起AMD 的一个关键事件是视网膜色素上皮细胞的逐渐丧失，这是一种保护和调节上方光敏感细胞的单层细胞。AMD主要发生在65岁以上的人群，该病导致全球近9%的人失明。
具体而言，湿性 AMD 与血管内皮生长因子 (VEGF) 的过度产生有关，导致视网膜血管异常生长和渗漏。虽然这种疾病可以通过注射抗 VEGF 药物来治疗，但这并不能阻止疾病进展。如果停止治疗，复发很常见。
眼睛比大脑更容易通过手术进入，而且，就像大脑一样，它是免疫豁免的；它的局部免疫系统不太可能攻击外来的细胞或组织。此外，成年哺乳动物的视网膜保留了一些再生能力，这增加了新细胞从固有祖细胞生长的希望。
2017 年，日本理化学研究所的眼科医生兼干细胞研究员 Masayo Takahashi 及其同事表明，从iPSC分化而来的患者来源的视网膜色素上皮细胞贴片在植入两名患者后存活了一年[6]。
iPSC-RPE t贴片手术后眼部表现以及移植物面积和厚度的变化，基于iPSC的自体移植治疗是安全可行的。
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参考自：DOI: 10.1056/NEJMoa1608368
在使用同种异体材料时，Takahashi的团队会谨慎选择治疗对象。他们寻找免疫系统与其细胞系的“超级供体”相容的患者。“HLA [人类白细胞抗原] 基因与17%的日本人口相匹配，他们可以在没有任何免疫抑制的情况下接受这种单细胞系治疗，”Takahashi说。
该技术已经发展到基于iPSC的个性化AMD和其他眼部疾病治疗，可能在不久的将来得到广泛应用。“也许在5-10年内可以在日本的主要医院标准化应用于临床治疗。”Takahashi说。
iPSC，细胞技术的下一站
拜耳于 2020 年底推出细胞和基因治疗平台，将iPSC技术、基因编辑和病毒递送策略相结合。拜耳的研究人员正在开发基因电路以精确设计iPSC，使它们能够感知周围的特定疾病标记并做出反应。
Ettenberg 描述了 BlueRock 和 Senti Biosciences 之间的合作关系，Senti Biosciences 是一家由拜耳公司 Leaps 的 B系列投资支持的公司，目的是开发“可诱导基因开关”，使细胞能够感知环境并仅在满足特定条件时才采取行动。“Ettenberg 说，“CRISPR 基因编辑技术，让我们能够修改细胞的基因组，以提高移植后的治疗潜力，或者让来自外国供体的细胞能够被患者耐受。”
而且基因编辑也可用于改善心肌细胞治疗，例如，通过改变离子通道的表达来降低心律失常的风险[7]。
“至于自体细胞与同种异体细胞谁是最优解，这仍然是一个悬而未决的问题，但不一定非得选其一，这两种范式可能会共存。”弗兰克说。与个性化医疗的许多方面一样，这将涉及为个性化疗法的选择正确。
参考文献
[1] Guan, X., et al. Stem Cell Res. Ther., 11: 73 (2020).
[2] University Medical Center Goettingen (2021, February - ) NCT04396899.
[3] Doi, D., et al. Nat. Comms., 11: 3369 (2020).
[4] Schweitzer, J. S., et al. N. Engl. J. Med., 382: 1926-30 (2020).
[5] Gantner, C. W., et al. Cell Stem Cell, 26: 511-26 (2020).
[6] Mandai, M., et al. N. Engl. J. Med., 376: 1038-46 (2017).
[7] Karbassi, E., et al. Nat. Rev. Cardiol. 17: 341-59 (2020).
注：本文由Nature Research Custom Media 与拜耳公司联合发表，小编将其精华部分编译后分享给读者们。
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