投融资井喷，NK细胞疗法上演造富神话

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导语 / Introduction

细胞疗法是近年来研发和临床转化的热门方向，其中嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）创新疗法已获批作为药品用于临床治疗。不过，CAR-T疗法并不完美，存在副作用较大、生产成本高，暂时无法攻克实体瘤等诸多缺点。
正因此，药企对于细胞疗法的探索从未止步。研究者们沿袭与CAR-T相似的工程化改造技术以探索其他免疫细胞的临床转化可能性，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）、调节性T细胞（Treg），树突状细胞（DC）等。
其中，NK细胞作为一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞，深受研究者关注，不少创业团队开始入局NK细胞疗法赛道，尤其是CAR-NK细胞疗法。据Market Research Guru咨询机构的调研，全球NK细胞疗法市场规模2021年达到3.40亿美元，预计2028年将增长至10.09亿美元，年均复合增长率（CAGR）将达16.8%。
随着CAR-T细胞疗法的商业化上市以及市场规模逐步放大，NK细胞疗法作为细胞疗法的一个分支，也凝聚了越来越高的热度，诸多创业团队和投资机构进入这一赛道，NK细胞疗法有望创造下一个造富神话。

人类抗击癌细胞和病毒的第一道防线——NK细胞

NK细胞是一种固有淋巴样细胞，其不同于T、B细胞，无需预先致敏就能自发杀伤肿瘤细胞和病原体，并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答，因此被冠名为“自然杀伤”。同时，NK细胞是人体抗击癌细胞和病毒感染的第一道防线，主要分布在人体的血液、肝、脾、骨髓等部位。

NK细胞在体内的分布

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来源：Cell

作为人体抗击癌症的第一道防线，NK细胞在防线中的作用主要包括：

1.分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素等具有细胞毒性的溶解性颗粒，诱导靶细胞凋亡；

2.通过分泌大量细胞因子（IFN-γ、TNF-α、TNF-β等）等，招募巨噬细胞、T细胞等协同作用；

3.表达FC受体，介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC）。

NK细胞的功能

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来源：Cell

事实上，早在20世纪70年代，美国科学家Ronald Herberman教授就首次发现了NK细胞，不过直到近15年以来，人们才逐渐了解NK细胞在抗肿瘤以及治疗其他疾病的潜力。使用NK细胞进行治疗一般可以分为两大路径，一种是利用未修饰的NK细胞作为癌症疗法；另一种是利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构的CAR-NK细胞疗法，这种方式可以降低NK细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。目前以CAR-NK细胞疗法为主流。

与CAR-T相比

CAR-NK有何优势

T细胞疗法是各类细胞疗法中发展较为成熟的，目前，FDA已批准6款CAR-T细胞免疫治疗产品用于淋巴瘤和骨髓瘤的治疗，国内也有2款CAR-T细胞治疗产品获批。不过CAR-T产品在临床应用中存在着生产周期长、有细胞因子风暴及神经毒性副作用等挑战，限制了它们的广泛应用。此外，CAR-T产品在实体瘤领域尚未取得突破。而基于NK细胞开发的CAR-NK产品被认为有潜力解决上述挑战。

细胞免疫治疗研发管线

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来源：Upadhaya S, Yu JX, et al. Nat Rev Drug Discov.2021 Jul;20(7):503-504.

相对CAR-T疗法，CAR-NK细胞疗法有以下优势：

01 / 更好的安全性

未修饰NK细胞及CAR-NK细胞的安全性高，例如异体NK细胞不会引起移植物抗宿主病（GvHD）；由于CAR-NK细胞不分泌炎症因子，因此一般不诱发细胞因子风暴等；另外由于NK细胞体内存活周期短，不易产生长期毒性。

02 / 多种肿瘤杀伤机制

CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性，如通过另外两个共同刺激分子，即NKG2D和CD244增加其细胞毒性能力和细胞因子的释放，以及通过ADCC等作用识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果。另外CAR-NK疗法有望突破实体瘤瓶颈。

03 / NK细胞来源更广泛

CAR-T细胞大多来源于患者自体或人类健康供体细胞，而NK细胞可来源于外周血、CD34+造血祖细胞、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）、NK-92等细胞系。这使得同种异体CAR-NK获取更方便，并且质量相对均一和高效。

04 / 可开发为通用型CAR-NK

由于NK细胞安全性高，因此CAR-NK可开发为通用型产品，从而提高制备效率及降低生产成本和售价。

交易活跃

国内外药企积极入局CAR-NK疗法赛道

基于CAR-NK细胞疗法的种种优势，近年来，全球范围内CAR-NK疗法的研发走上了CAR-T曾经走过的路，众多公司纷纷下场，NK细胞疗法的热度不断攀升。

2019年，武田制药与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心合作，获得CAR-NK技术和四个CAR-NK产品，此后不断加大对CAR-NK细胞疗法的投入。

2020年7月，拥有4条管线的NK细胞疗法公司Nkarta登陆纳斯达克，市值超14亿美元。今年4月份，Nkarta公司公布旗下两款CAR-NK疗法积极的I期临床数据，其股价当天最终收涨140.93%。

Nkarta的技术路线

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来源：Nkarta官网

2020年11月，赛诺菲以总计3.58亿美元的价格收购荷兰细胞疗法公司Kiadis，从而拥有后者的NK细胞平台和产品。该公司管线中有5款在研产品，进展最快的正处于II期临床阶段。2022年9月28日，赛诺菲与Scribe Therapeutics合作，获得Scribe专有CRISPR平台的非独家权利，使用其CRISPR基因编辑技术，实现对NK细胞疗法的基因改造。根据协议，Scribe将获得2500万美元的预付款，并有资格根据开发和商业里程碑获得超过10亿美元的潜在付款，以及开发产品净销售额的销售提成。

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来源：Scribe Therapeutics官网

2021年1月，默沙东斥资18亿美元与NK细胞治疗公司Artiva Biotherapeutics达成合作。Artiva拥有3条NK细胞治疗管线，最快的已处于I期临床阶段。

2021年2月，研发诱导性多能干细胞疗法的Cytovia与细胞免疫疗法公司Cellectis达成7.6亿美元战略合作，合作开发CAR-NK细胞疗法，目标是在2022年左右进入临床试验。

2021年6月，吉利德旗下的Kite Pharma与Shoreline Biosciences达成总额超23亿美元的合作，共同开发iPSC衍生的NK细胞疗法。

Shoreline的iPSC技术平台

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来源：Shoreline官网

国内也有越来越多的NK细胞疗法异军突起，但基本都处于临床早期阶段，主要集中在I/II期，以血液瘤为主，仅有少数布局实体瘤，主要涉及肝细胞癌、胃癌、胰腺癌等。相关企业包括阿思科力、国健呈诺、英百瑞生物、景达生物、济因生物、昕传生物、科伦博泰等。

根据公开资料整理

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目前CAR-NK疗法国内进展靠前的有阿思科力、国健呈诺和英百瑞。

阿思科力是CAR-NK的早期入局者。其研发的CAR-NK产品靶向神经轴突导向分子ROBO1，该产品适用于80%以上的实体瘤和90%以上的血液瘤。在I期临床试验中，17例复发/难治性晚期实体瘤患者（乳腺癌11例，肠癌3例，肺癌1例，胰腺癌 1例，肝癌1例）的临床数据显示，疾病控制率达到76.5%，患者总生存期大于20个月，且无1例重大不良事件发生。抗癌作用显著，安全性好。

国健呈诺专注于CAR-NK治疗实体瘤的新药研发。公司拥有CAR-NK研发平台、抗体筛选平台、iPSC技术开发平台、基因检测平台、智能制造生产平台和外泌体开发平台六大技术平台，同时布局多款CAR-NK产品线。其自主研发的CAR-NK注射液通过慢病毒转染技术，将识别MSLN的CAR结构转导至NK中，使CAR-NK细胞成为具有特异性识别并杀伤上皮性卵巢肿瘤能力的免疫细胞产品。

英百瑞自主开发了国际领先的tiNK、CAR-raNK细胞技术平台和多个通用型同源异体NK和CAR-NK细胞治疗产品，目前已有多个实体瘤和血液瘤的新药在推向临床阶段。其CAR-NK产品IBR854注射液是一款靶向癌胚抗原5T4的即用型同种异体CAR-raNK产品。5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中均有着较高的表达率。

国内企业在融资方面，2022年以来，英百瑞、景达、济因、昕传生物等悉获融资。

英百瑞生物获2.3亿元A轮融资，现拥有11个CAR-NK免疫细胞产品管线和4个原创性抗体新药处于临床前和临床阶段。

景达生物获1000万元天使轮融资，公司在NK细胞大规模培养及病毒转导方面具有丰富经验，实现CAR-NK细胞药物从筛选、构建、扩增、转导、检测的全闭环开发流程。

济因生物曾获数千万元种子轮融资，用于iCAR-NK管线系列产品的早期开发及核心技术平台的优化升级和对外合作。

昕传生物获近亿元种子轮融资，用于iPSC-CAR-NK免疫细胞疗法的研发和生产。

随着技术的突破和资本的涌入，NK细胞疗法显然已成为细胞免疫疗法的下一个风口，有望成为用于开发下一代癌症免疫疗法的“主力军”。不过在欣欣向荣的投融资背景下，我们依然不能忽视NK细胞疗法存在的待攻克难题，比如NK细胞的扩增、NK细胞治疗持续时间短、NK细胞疗法转导过程中的污染、NK细胞归巢到肿瘤部位的效率还需要进一步改进等问题，对于药企来说，解决这些问题的速度是决定成败的关键，同时也需要资本多一些耐心。

参考文献：1.Laskowski, T.J., Biederstädt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer(2022).https://doi.org/10.1038/s41568-022-00491-0；
2.Kundu S., Gurney M., O'Dwyer M. Generating natural killer cells for adoptive transfer: expanding horizons. Cytotherapy, 2021, 23(7): 559-566；
3.殷书磊等.CAR-NK抗肿瘤研究的现状与发展趋势. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016, 23(1): 1-10；
4.Shoreline Biosciences Announces $140M Financing To Advance PipelineOf Next Generation Cell Immunotherapies；
5.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.14993.

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来源：同写意

审校：南风 | 咏彤

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