2024免疫细胞治疗癌症最新进展总结

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免疫细胞疗法是指利用人体的免疫细胞作为“活药物”来治疗癌症，与传统药物不同，免疫细胞治疗产品目前大多数是定制的，需要先进的制造技术。近期，中国科学院上海营养与健康研究所上海生命科学信息中心的研究者发表在《sage》期刊的一篇题为：“The Progress and Prospects of Immune Cell Therapy for the Treatment of Cancer”的文章中，总结了免疫细胞治疗癌症的最新进展。

免疫细胞疗法的反应通常涉及多种免疫细胞类型的激活和协作，包括抗原呈递细胞，例如树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞、T 淋巴细胞 (T细胞) 和自然杀伤 (NK) 细胞。肿瘤负担下的免疫系统不仅免疫细胞数量失衡，而且调节抗癌免疫反应的分子和信号通路也表现出功能异常。

嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗方面备受关注，但它们在治疗实体肿瘤方面的疗效有限。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞 (CIK) 疗法、树突状细胞 (DC) 疫苗和 DC/CIK 细胞疗法旨在利用人体的天然防御机制来靶向和消灭癌细胞，这些免疫细胞疗法的副作用或风险较少。

另一方面，如嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞、T细胞受体（TCR）-T、嵌合抗原受体-自然杀伤（CAR-NK）或CAR-巨噬细胞（CAR-M），都是利用自体干细胞、同种异体或异种细胞或转基因细胞，需要更高的操作水平。

抗癌疗法的进化跨越了一百多年的时间，在消除癌细胞的同时对健康组织的损害降到最低的疗法不断发展。2017年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了两种嵌合抗原受体T (CAR-T) 细胞疗法，即Kite Pharm的axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 和诺华的 tisagenlecleucel (Kymriah) ，这也是抗癌疗法的重要里程碑。

常见的免疫细胞疗法治疗癌症进展

TIL细胞治疗

TIL是实体肿瘤微环境 (TME) 中发现的天然单核细胞，包括肿瘤内肿瘤浸润淋巴细胞 (iTIL) 和基质肿瘤浸润淋巴细胞 (sTIL)。sTIL主要为效应记忆T细胞，与iTIL 相比更容易检测到。作为一组暴露于肿瘤组织的异质性淋巴细胞，TIL经过“预先训练”以攻击癌细胞，而不会攻击健康细胞。在小鼠肿瘤模型中，这些异质性细胞显示出治疗晚期癌症的潜力，并且首个人类TIL疗法使转移性黑色素瘤显著消退。

实体瘤缺乏理想的肿瘤标志物，使得肿瘤相关抗原 (TAA) 的选择具有挑战性。与基因改造的免疫细胞相比，TIL 在治疗实体肿瘤，尤其是黑色素瘤等高度异质性的肿瘤方面表现出独特的优势。此外，它们具有对注射后向TME迁移至关重要的趋化因子受体，与CAR-T细胞相比，它们的脱靶毒性较低，这归因于T细胞成熟过程中的负选择。

自从1988年Rosenberg 等人成功将TIL疗法应用于转移性黑色素瘤患者以来，一系列临床试验应运而生。1996年，TIL疗法首次在一项涉及113名患者的临床研究中用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 。结果显示，TIL联合IL-2可有效治疗NSCLC，并且与II期或IIIa期NSCLC相比，对IIIb期NSCLC具有选择性获益。

TIL与IL-2过继免疫治疗联合术后及传统治疗的非小细胞肺癌的随机试验

在取得初步成功之后，TIL疗法的继续向其他类型癌症扩展，包括皮肤癌、肾癌和胃癌。这些发展中的具体方法旨在阐明 TIL细胞类型的组成及其与临床结果的相关性。例如，研究发现，成功生成肿瘤浸润B淋巴细胞（TIB）可预测转移性肾细胞癌（mRCC）患者的临床预后。另一项关于胃癌TIL治疗的研究显示，TIL的组织学亚群与不同的生存时间相关。目前，TIL治疗的临床转移仍处于初步阶段，缺乏长期临床观察。但初步成功表明有机会开发有前景的治疗性TIL，采用更有效的分离和扩增方法，并有望与其他抗肿瘤疗法进行替代和组合。

CIK 细胞治疗

CIK细胞是具有混合T细胞和NK细胞表型的异质性免疫效应细胞，由人PBMC或脐带血单核细胞与干扰素γ（IFN-γ）、抗CD3抗体、重组人IL-1和IL-2在体外孵育而产生。CIK细胞不受主要组织相容性复合体（MHC）限制的肿瘤靶向性，适合同种异体使用，并且能够杀伤各种类型的肿瘤。在体外培养过程中，CIK细胞分泌多种细胞因子，激活巨噬细胞、NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒活性，从而直接抑制肿瘤细胞的生长并促进间接杀伤作用。

活化的CIK细胞分泌多种细胞因子，包括IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子，不仅直接增强细胞毒作用、抑制肿瘤细胞，还能通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。CIK细胞大量产生的IFN-γ，能增强NK细胞、巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性，还能促进肿瘤细胞上MHC-I类分子的表达，从而增强CTL的杀伤力。

自1991 年推出CIK细胞疗法以来，已有超过 5,000 名患有不同肿瘤类型的患者（包括肺癌、乳腺癌、脑癌和结肠癌）参与了CIK细胞疗法的临床研究。全球CIK细胞（或CIK细胞与树突状细胞结合）的临床试验已超过80个。CIK细胞的治疗潜力不仅限于与NKG2D 的相互作用，还结合了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) 。与其他免疫疗法、常规化疗或放射疗法一起，CIK疗法显示出协同抗肿瘤作用。

肿瘤疫苗

操纵患者自体树突状细胞进行“接种”以对抗肿瘤是一种很有前景的方法。树突状细胞疫苗涉及用TAA（如肽、蛋白质、DNA/RNA 或病毒）处理体外培养的树突状细胞。树突状细胞将吸收抗原，然后在精心控制的培养过程中活跃起来。树突状细胞是强大的抗原呈递细胞，在影响免疫系统方面发挥着至关重要的作用。

DC疫苗通常采用体外成熟并被抗原脉冲的自体单核细胞，已在各种肿瘤患者中表现出良好的耐受性，且毒性极小。然而，抗原特异性免疫反应的强度和持续时间通常较弱，限制了客观的临床反应。

Sipuleucel-T 是唯一获得FDA批准的自体DC疫苗，它为有效治疗成人恶性肿瘤带来了希望。用重组蛋白 (PAP-GM-CSF) 培养患者的PBMCs制成的DC疫苗，有效的改善成人和儿童恶性肿瘤的预后。在临床试验中，DC主要用于与CIK细胞联合免疫疗法，以及联合免疫检查点抑制剂 (ICI) 和化疗、放疗以改善预后。研究表明DC能够激活自然杀伤T (NKT) 细胞或同时激活 CD4+和CD8+T细胞。

与安慰剂相比，sipuleucel-T 治疗的主要疗效分析结果,Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society

DC/CIK细胞治疗

当多种低风险免疫细胞疗法联合使用时，可以产生积极的联合协同效应，尤其在DC和CIK的联合应用上，可以发挥协同效应，增强机体对疾病的免疫反应。

CIK细胞以其广谱的肿瘤杀伤作用而闻名，但由于缺乏特异性的识别能力而受到限制。树突状细胞 (DC) 是目前所知的最有效的抗原呈递细胞，研究表明CIK和树突状细胞之间的相互作用会诱导两个细胞群中免疫刺激表面分子表达的改变。DC与CIK细胞共培养起着互补的作用，相互促进成熟，共同提高抗肿瘤活性，并表现出良好的协同作用。

DC/CIK细胞疗法以其相互适应、协同作用的特点，成为近年来肿瘤治疗领域的研究热点。基础研究和临床研究均迅速发展，并证明其能显著增强抗肿瘤免疫力。尽管有轻微的移植物抗宿主病（ GvHD）的担忧，但临床试验表明疗效可控。

肾癌患者对 gmDCs-CIK 治疗的临床反应。

案例研究证明了其安全性和更高的疗效。DC /CIK细胞疗法针对免疫系统的各个方面，从而提供更全面的抗病方法。这在病情复杂或难治性恶性肿瘤中尤其有益，因为在恶性肿瘤中，多种免疫功能障碍共同发挥作用。

高技术壁垒免疫细胞疗法的技术进展

高技术壁垒免疫细胞疗法利用自体干细胞、同种异体或异种异体细胞或转基因细胞，包括 CAR-T、T 细胞受体-T (TCR-T)、CAR-NK 和 CAR-巨噬细胞 (CAR-M)。

CAR是一种经过改造的受体蛋白，它为免疫细胞提供了一种识别癌细胞表面特定抗原的新能力，从而激发免疫细胞消灭癌细胞。目前的研究表明，即使对CAR结构进行微小的修改也会显著影响治疗结果。装甲CAR（图1F）旨在分泌细胞因子或其他分子，有助于抵消肿瘤微环境（TME）的免疫抑制性质，从而可能提高CAR工程细胞的持久性和功效。

CAR-T免疫细胞已从靶向单一抗原发展到靶向两种不同的抗原，以优化癌细胞逃逸或复发丢失抗原，并且与任一抗原结合都会触发CAR-T免疫细胞的激活。临床研究表明 CD19/CD22 共转导 CAR-T细胞和CD19/ CD22双特异性CAR-T细胞具有显著疗效。同样，I 期临床试验表明，双特异性 CD20/CD19 CAR-T 也可用于治疗复发和难治性B细胞恶性肿瘤患者，治疗28天后总体有效率达82%，表明对于治疗既安全又有效。

迄今为止，大多数涉及 CAR-NK 细胞的研究都使用了最初用于T细胞的CAR构建体。已经开发出具有整合了CD28 或 4-1BB 共刺激结构域的CAR构建体的第二代CAR-NK。最近的研究报告称，具有含有4-1BB和CD3ζ的胞内结构域的CAR-NK可克服抑制信号并诱导NK细胞特异性，从而杀死CD19+ aALL细胞。CAR-NK细胞研究主要处于临床前及早期临床试验阶段，临床试验报道较少。不过，通用同种异体CAR-NK细胞在肿瘤治疗中仍有巨大潜力。

CAR-M细胞与CAR-T细胞的结构和代数相同，但胞内信号结构域的功能不同，主要起到增强吞噬作用。CAR-M细胞能够直接利用CD3ζ胞内结构域传递吞噬信号，FcRγ和多个表皮生长因子样结构域蛋白（Megf10）也可作为胞内信号结构域。

发表在Oncline上有关CAR-M的相关报道

CAR -M的首个临床试验为第一代产品，其胞内结构域为CD3ζ88 ， I期临床试验结果显示出良好的初始安全性和有效性，并获得FDA快速通道认证。目前CAR-M主要为自体治疗，但已出现“现成的”同种异体CAR-M并正在进一步研究中。

图1 . CAR 的设计策略。针对肿瘤而设计的 CAR 示意图。

γδT 细胞表达TCRγδ并以HLA非依赖性方式识别恶性细胞。它不需要消除TCR表达或信号传导，并且GvHD较低或不存在风险。研究表明，γδCAR-T细胞表现出与传统αβCAR-T细胞相似或更大的细胞毒作用，且在体内未观察到GvHD 。然而，它们在体外的细胞毒能力持续时间较短。此外，抗CD20γδCAR-T 细胞在B 细胞淋巴瘤动物模型中产生了有希望的结果，目前正在进行 I 期临床试验。

NKT 细胞也称为CD1d 限制性T细胞，具有T细胞和NK细胞的特征。这些细胞主要识别非多态性CD1d 分子，这是一种抗原呈递分子，可与自身和外来脂质以及糖脂结合。I型NKT或iNKT细胞缺乏HLA 限制，可作为通用供体细胞发挥作用，但其在体内的持久性仍不清楚。研究表明，CAR19-iNKT细胞表现出抗淋巴瘤活性和较强的消除脑淋巴瘤的能力。另一种同种异体NKT表达抗CD19嵌合受体与CD28和IL-15，目前正在针对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者进行临床试验（NCT03774654）。

临床研究进展

自2017年FDA批准首个CAR-T细胞治疗产品以来，全球已有10个CAR-T产品陆续获批。CAR-T、CAR-NK、TCR-T疗法的临床研究自2013年以来迅速增加，2022年CAR-T细胞疗法数量达到258例，需要注意的是2023年的数据为1月至10月（图2A）。从国家来看，高风险细胞疗法的临床研究主要分布在美国和中国，占全球研究的80%以上（图2B）。CAR-T疗法的主要临床治疗靶点是CD19、CD22、CD20和B细胞成熟抗原（BCMA）。在血液肿瘤中，增长最快的适应症是淋巴瘤和骨髓瘤。

图2:CAR-T、TCR-T 和 CAR-NK 疗法的临床试验数据统计。(A) 2018 年至 2023 年细胞疗法临床研究数量，分为 CAR-T、TCR-T 和 CAR-NK。(B) 按国家/地区划分的细胞疗法临床研究数量，分为 CAR-T、TCR-T 和 CAR-NK。(C) 细胞疗法药物在适应症方面的临床进展，细胞疗法药物分组与 (A) 相同，适应症分为液体和实体肿瘤。

目前TCR-T已有1个治疗产品上市，用于转移性葡萄膜黑色素瘤。总体而言，TCR-T在实体瘤中的进展速度往往快于血液肿瘤（图2C），TCR-T的靶抗原主要集中在MART-1、HPV16-E6、NYESO、HPV16-E7等。从病症来看，TCR-T的临床研究主要应用于实体瘤的治疗，这些实体瘤大多与病毒感染有关，例如宫颈癌就与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关，此外，TCR-T在头颈部、肝脏、结肠等癌症的临床研究进展迅速（图2C）。在CAR-NK病症方面，血液肿瘤仍然是进展最快的，其中淋巴瘤病症进展更快（图2C）。CAR-NK临床治疗靶点主要针对血液肿瘤的CD19、CD22、BCMA，以及实体肿瘤的PSMA、HER2、ROBO1、MUC1191 。整体来看，TCR-T和CAR-NK仍处于临床早期阶段。目前CAR-M的临床研究尚处于起步阶段，仅有1项I期临床试验（NCT04660929）。

CAR-巨噬细胞用于治疗 高表达HER2的实体肿瘤

结论

免疫细胞疗法在肿瘤治疗中的重要性日益凸显。当作为某些癌症的独立治疗方法时，免疫细胞疗法，特别是过继性T细胞转移疗法，在白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中表现出显著的成效。然而，由于诸如免疫抑制性 TME、肿瘤异质性、靶抗原表达低等因素，一些实体肿瘤单独使用免疫细胞疗法已被证明更具挑战性。在许多情况下，换用另一种免疫细胞疗法或将免疫细胞疗法与其他治疗策略（如化疗、放射疗法、其他免疫疗法或靶向疗法）相结合被认为是有益的，并且可能提高整体的治疗效果。

目前全球已有10个CAR-T产品获批，DC疫苗和TCR-T仅有1个获批。在免疫细胞治疗方面，TILs和DC疫苗均有望用于治疗实体瘤，此外CIK疗法与其他免疫策略联合使用，具有协同抗肿瘤作用。这些方法通常由功能特征各异的异质性细胞组成，在治疗异质性相对较高的恶性肿瘤方面具有优势。

另一方面，高技术壁垒免疫细胞疗法，如CAR-T和TCR-T，通常具有靶向性和高度特异性，特别适用于相对快速增殖的恶性肿瘤。在血液肿瘤中，CAR-T和TCR-T已经得到临床验证，其在治疗实体瘤方面的应用正在稳步推进。而CAR-NK和CAR-M基于其生物学特性，在治疗实体瘤方面具有先天优势。TCR-T专注于特定的TAA和新抗原，使其对外来抗原（例如病毒相关的恶性肿瘤）有益。

总体来看，免疫细胞治疗技术壁垒较高，创新驱动力强，技术发展多样，近年来进展呈现爆发式增长。笔者认为，快速的技术创新将促进这些高效的癌症治疗方法的发展，也将显著改善肿瘤的治疗效果并促进人类健康。

作者：摩西 | 编辑：暖风

References

[1] Han J, Zhang B, Zheng S, Jiang Y, Zhang X, Mao K. The Progress and Prospects of Immune Cell Therapy for the Treatment of Cancer. Cell Transplantation. 2024;33. doi:10.1177/09636897241231892

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