耶鲁大学研究发现：编辑一个基因，让NK细胞杀伤能力翻倍
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耶鲁大学的研究人员发现了一种方法，可以让自然杀伤细胞更有效地对抗癌症。自然杀伤细胞可以杀死体内受感染、受损或恶性病变的细胞。研究者表示，这种方法可能在未来为实体肿瘤的治疗提供新的思路。
该研究结果于6 月 25 日发表在 Nature Biotechnology《自然生物技术》杂志上。
目前已经获批上市的CAR-T细胞疗法对治疗血癌有效，并为其他治疗方法效果不佳的患者提供了另一种选择，但它也有缺点。
耶鲁大学医学院遗传学副教授、新研究的资深作者 Sidi Chen 说道。“许多患者会经历 CAR-T 的严重副作用，例如细胞因子释放综合征，这可能会使他们病情严重甚至死亡。”
CAR-T细胞疗法也是针对特定患者的，因为必须使用患者自身的T细胞。
但CAR-NK 疗法目前正在进行临床试验，该疗法使用自然杀伤细胞，解决了CAR-T细胞疗法的一些缺点。它同样有效，但更安全，而且可以用捐赠的自然杀伤细胞制造，这意味着它可以是“货架型产品”并用于许多类别的肿瘤患者，而不是针对每个患者专门制造。
“CAR-NK细胞的局限性在于，无法有效进入实体肿瘤，如乳腺癌或结直肠肿瘤，”陈教授说道，他也是耶鲁大学西校区系统生物学研究所和耶鲁癌症中心的成员。“它们对这些肿瘤无效。”
细胞检查点是防止细胞过度活跃的基因，它们本质上是细胞的刹车。在这项新研究中，研究人员着手寻找可以作为靶标的自然杀伤细胞检查点，以增强肿瘤中nk细胞的活性。换句话说，他们想找到刹车并将其关闭，看看这是否可能有助于NK细胞浸润实体肿瘤。
他们通过敲除或停用自然杀伤细胞中的数千个基因，将这些突变细胞放入患有四种不同类型肿瘤（黑色素瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌）的小鼠体内，并确定哪些突变体能够渗透并积聚在肿瘤中。
经过一系列实验和分析，包括基因筛查和单细胞分析，研究人员能够集中精力研究一个特定的检查点，即一个名为 CALHM2 的基因。然后，他们在自然杀伤细胞中敲除 CALHM2，并观察细胞在肿瘤环境中的表现。
研究发现，敲除 CALHM2 可使自然杀伤细胞更有效地杀死癌细胞，更有效地渗透肿瘤，更有效地产生抗肿瘤细胞因子，这些细胞因子是免疫系统细胞信号传导的关键蛋白质，”陈说。“这在多种癌症类型中都是如此。”
敲除CALHM2增强了人原代NK细胞的杀伤活性
研究人员发现，敲除 CALHM2 也能使 CAR-NK 疗法在癌症动物模型中对结直肠肿瘤有效。
当他们将未改造CAR-NK 细胞疗法引入结直肠肿瘤时，没有任何作用。“但用没有 CALHM2 的细胞进行治疗时，CAR-NK 细胞突然奇迹般地起作用了。这表明 CALHM2 是一个可靶向的检查点。
研究人员还将 CALHM2 重新引入已被敲除的细胞中，从而降低了细胞的抗癌活性。引入的基因越多，活性受到的抑制就越多。这种相反的方法可以作为治疗自身免疫的模型，降低有害过度活跃细胞的活性。
展望未来，耶鲁大学实验室正在努力弄清 CALHM2 为何具有这样的作用，并正在采取措施进行该疗法的临床试验。他们还希望将这种方法的适用性扩展到更多的疾病模型。
编译：摩西 | 编辑：暖风
References
Lei Peng et al, In vivo AAV–SB-CRISPR screens of tumor-infiltrating primary NK cells identify genetic checkpoints of CAR-NK therapy, Nature Biotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41587-024-02282-4
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