魔术师刘谦自曝肺腺癌手术，免疫疗法在肺癌上有何突破？
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作者：陈访达 | 主编：摩西
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台湾魔术师刘谦在春晚表演的光彩背后，经历了一场不为人知的健康考验。例行检查中，他被诊断为“肺腺癌零期”，虽然病情在早期得以发现，但这仍然提醒我们：癌症无处不在，尤其是像肺腺癌这样常见的癌症类型。刘谦的及时手术与戒烟决心为他赢得了与病魔抗争的时间，而他所经历的这一切也让我们意识到，了解肺腺癌的早期症状、分期标准以及先进的治疗手段，如免疫治疗，是多么的重要。
接下来，我们将深入探讨肺腺癌的基本知识，包括它的分期方法及目前广泛应用的免疫治疗手段，帮助更多人了解这一威胁生命的疾病。
肺癌是一种常见且严重的癌症，被称为“沉默的杀手”，根据全球的统计数据，肺癌仍是癌症相关死亡的首要原因。每年，肺癌在全球都有数百万的新发病例，中老年人尤其是50岁以上的人群尤其高发。
通常来说，肺癌根据病变细胞的类型被分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中，非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%-85%，而在这类肺癌中，肺腺癌是最常见的一种。
肺腺癌占全部肺癌发病率的6成
不难发现，这些分型都是基于癌细胞的类型，例如肺腺癌主要来源于肺泡上皮细胞或支气管腺体，这些细胞主要执行分泌黏液的任务，通常在肺的外周部位生长，通过显微镜的观察，我们会发现这些细胞呈现出腺体样的结构，还会分泌出很多粘液帮助外来物质的排出。
显微镜下肺腺癌的病理结构
在免疫学分子特征层面，肺腺癌常与一些特定的基因突变相关，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因的异常表达可以指导靶向治疗的选择。具体来说，EGFR编码的是一种跨膜受体酪氨酸激酶，主要参与细胞的增殖、分化和存活；ALK基因编码的是另一种酪氨酸激酶受体，突变后会导致细胞不受控制地生长；KRAS基因编码的是一个小GTP酶，属于RAS家族，它参与细胞内多个信号通路的调节，尤其是RAS-RAF-MEK-ERK通路。这些信号通路调控细胞的生长、分裂和凋亡。突变后会持续处于活化状态激活下游通路，导致肿瘤细胞的形成。
RAS-RAF-MEK-ERK：经典的肿瘤信号通路
接下来我们来聊聊肺腺癌的分期，这是决定肺癌预后良好的关键。在此之前，我们还需要了解一个重要概念 - TNM分期法，这是我们接下来深入探究的基础。
所谓TNM分期法，其实就是肿瘤（Tumor）、淋巴结（Node）和转移（Metastasis）三个指标的缩写，我们通过这三个维度去评判癌症的进展程度，是一种国际上广泛用于癌症分期的系统。
TNM实际上就是衡量和评估肿瘤程度的三个切入维度
为了便于理解，我们可以把TNM系统想象成三部分组成的“癌症地图”，通过“标注点”来判断癌症在身体中的“位置”和“范围”。
TNM系统分别代表Tumor、Node和Metastasis
具体来说，T代表肿瘤的原发大小和范围，就像在地图上标注城市的位置和大小，T值越小表示肿瘤越小，影响范围越有限，T值越大则说明肿瘤更大，可能已扩展到周围组织。N代表区域淋巴结的受累情况，这些淋巴结是癌症转移“必经之路”上的“检查站”，N0表示癌症未到达这些“站点”，而N1或N2则表示癌症已蔓延到不同程度的淋巴结。M的区分就简单了，它像“二极管”一样只有0和1的区别，用来描述癌症是否发生远处转移，M0表示癌症尚未“移民”到远方，而M1则意味着癌症已扩展到身体的其他部位，如肺癌转移至骨骼或肝脏，这通常预示着疾病的预后不良。
肺癌国际TNM分期表
学会了TNM分期法，现在你也可以像一个专业医生一样对任何一个肿瘤进行分期的评估和衡量了！但在此之前，你还缺少一个“趁手的兵器”，那就是根据临床数据不断更新迭代的国际TNM分期表。有了这张表格和患者的临床数据，你就能轻松对照得到这三个指标：Tx、Nx和Mx。不过，如果临床医生交流沟通中都用这三个指标去传达患者的信息未免也太繁琐和低效了，于是我们又把这些TNM排列组合的数据通过循证科学归纳，总结出了相对应的I、II、III期对照表，也就是人们口中常说的癌症早、中、晚期。
TNM与I、II、III期对照表
有了这张表，医生与医生之间，医生与患者的沟通就变得简洁高效了许多，你可以很容易得到患者病情严重程度的信息。不过对于医生来说，这个结果能反映出来的信息就更多了，因为它还决定了临床治疗方式、大概预后和手术指针。例如，我们认为I期癌症通常局限于原发肿瘤，还没有扩散至淋巴结或其他部位，因此最常采用的治疗方式是手术切除，这样就可以达到痊愈的效果。对于乳腺癌来说，IIa期和IIb期就决定了治疗思路的截然不同，IIa期更倾向于以手术为主，辅以放疗和内分泌治疗，甚至可以采取保乳手术；而对于IIb期的患者，大概率就要接受全乳切除术和大范围淋巴结清扫术了。
近年来，随着免疫疗法的流行，晚期肺癌患者也看到了新的希望。免疫治疗（Immunotherapy），就是指通过诱导、增强或抑制免疫反应的疾病治疗方法。简单来说，免疫疗法就是通过激活我们自身的免疫系统来对抗癌症，就像升级一支“免疫大军”，让它们重新认识并消灭那些躲过身体防御的癌细胞。
接下来介绍几个流行的肺腺癌免疫疗法思路。
1. 免疫检查点抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂
机制：肺腺癌细胞经常表达PD-L1，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞的免疫活性，从而逃避免疫系统的攻击。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断这种结合，解除对免疫系统的抑制，恢复T细胞的杀伤功能。
药物实例：
纳武利尤单抗（Nivolumab）：用于晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，已经在多个国家获得批准。
阿特珠单抗（Atezolizumab）：用于晚期或转移性非小细胞肺癌，并显示出在预后方面的显著改善。
度伐利尤单抗（Durvalumab）：在局部晚期非小细胞肺癌的治疗中显示了良好的效果。
CTLA-4 抑制剂
机制：CTLA-4是T细胞表面的一种抑制性受体，通过与B7蛋白结合，负向调控T细胞的活性。CTLA-4抑制剂通过阻断这种结合，增强T细胞对癌细胞的攻击。
药物实例：
伊匹单抗（Ipilimumab）：虽然主要用于黑色素瘤，但在肺腺癌的研究中也显示出一定的潜力，通常与其他疗法联合使用。
2. TIL细胞疗法
机制：通过利用患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞，经过体外扩增后再回输，激发免疫系统对癌症的强大攻击。
应用现状：来自美国的Iovance Biotherapeutics 公司已经开发出了一种叫做Amtagvi的药物并通过了FDA的审批，在人体实验中效果拔群，近1/3的患者出现了客观反应，66名患者中3名患者完全康复。
3. 肿瘤疫苗
机制：肿瘤疫苗旨在激发机体免疫系统识别并攻击特定的肿瘤抗原。不同于传统的疫苗，这些疫苗针对的是癌细胞上特有的抗原。
细胞疫苗：使用患者自身的肿瘤细胞或肿瘤抗原制备的疫苗。
合成肽疫苗：基于肿瘤特异性抗原的短肽，能够激发特定的免疫反应。
研究现状：虽然目前尚未有特定针对肺腺癌的批准疫苗，但相关的临床试验正在进行中。
4. 免疫联合疗法
机制：通过联合使用不同类型的免疫疗法（如PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂）、或与传统治疗（如化疗、靶向治疗）联合，旨在增强免疫系统的抗癌效果。
联合PD-1/PD-L1抑制剂和化疗：研究表明，免疫检查点抑制剂与化疗联合使用，能够在某些肺腺癌患者中提高反应率和生存期。
PD-1/PD-L1抑制剂与靶向治疗：结合靶向治疗（如针对EGFR或ALK突变的药物），可能对特定突变类型的肺腺癌患者提供额外的治疗收益。
5. 个体化免疫治疗
机制：基于个体患者的肿瘤基因组信息，制定量身定制的免疫治疗方案。通过识别肿瘤特有的突变抗原，开发针对性的免疫治疗策略。
基因组测序：帮助识别患者肿瘤的特定突变和抗原，从而指导个体化的疫苗或CAR-T细胞治疗。
个体化疫苗：设计针对患者特定肿瘤抗原的疫苗，提升免疫反应的特异性和效果。
总而言之，随着免疫疗法的研究不断进展，晚期肺癌患者的治疗模式已经发生了根本性的改变，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的应用。这些药物通过增强免疫系统对肿瘤的攻击，有效改善了患者的总体生存期（OS），并且比传统化疗药物引发的不良反应更少。ICI 已成为治疗算法中不可或缺的一部分。
晚期肺癌患者现在已经有多种治疗选择，包括单药免疫疗法和复杂的四联疗法。四联疗法将免疫疗法与化疗和抗血管内皮生长因子药物相结合，提供了更强的治疗效果。美国 FDA 已经批准了多种免疫疗法药物用于单独或联合使用，以更好地管理晚期肺癌的治疗。
未来，通过不断在个体化治疗、克服耐药性、推广细胞疗法、调控肿瘤微环境和研发创新疗法方向发力，肺癌患者的生存率和生活质量有望得到显著提高。同时，全球范围内的普及与成本优化也将使更多患者从中受益。随着科学的进步，免疫疗法将继续在肺癌治疗领域扮演举足轻重的角色，推动这一领域向更加精准和有效的方向发展！
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