常用的调脂药物及安全性
常用的调脂药物及安全性
1. 药理特性：
目前常用的他汀中洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀为亲脂性他汀类药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀为亲水性他汀类药物（详见表3）。血脂康由粳米接种红曲菌发酵精制而成，含洛伐他汀等13种他汀同系物及不饱和脂肪酸、甾醇和少量的黄酮类物质等。常用剂量为1.2 g/d（0.6 g，2次/d），含洛伐他汀10 mg。洛伐他汀、辛伐他汀与食物同服更容易吸收，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀不受食物影响，普伐他汀与食物同服减少吸收。由于肝内胆固醇的合成在夜间达到高峰，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀半衰期较短，建议晚间服用；阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀半衰期较长，可在任何时间服用。他汀类药物治疗降低LDL-C幅度见表4。
2. 安全性：
尽管老年人服用他汀类药物的安全性和耐受性好，仍应及时识别并处理相关不良反应。通常，他汀类药物的不良反应随剂量增大而增加，常见的不良反应包括肝功能异常、肌损害等。
（1）肝功能异常：
他汀类药物最常见的不良反应是肝功能异常，ALT升高大于正常上限3倍的发生率0.5%~2.0%，严重肝损害发生率0.001%，多发生在用药后的3个月内。老年人使用他汀类药物常规剂量时较少发生肝功能异常，使用大剂量时肝功能异常的发生率增高。
他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因转氨酶持续升高和任何原因转氨酶升高超过3倍正常上限的患者。慢性肝病不是使用他汀类药物的禁忌证。他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用可增加不良反应，推荐选用不经肝脏细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢的他汀类。国际指南不推荐在他汀类药物治疗期间常规监测肝酶，但我国约有2 000万~3 000万人患慢性乙型肝炎，故推荐监测肝酶。
（2）肌损害：
他汀类药物相关的肌损害：观察性研究报道服用他汀类药物出现肌肉症状（SAMS）的发生率10%~15%，安慰剂对照研究1%~2%。肌损害表现为肌痛或乏力等症状伴CK增高，发生横纹肌溶解时CK≥正常上限10倍，严重时可超过正常上限40倍。横纹肌溶解是他汀相关的最严重不良反应，表现为严重肌痛、肌肉坏死，肌红蛋白尿可导致急性肾损伤和死亡。他汀类药物导致横纹肌溶解的发生率约0.01%，有研究显示老年人较普通人群发生横纹肌溶解的风险高4倍。
他汀类药物相关的肌损害通常与大剂量相关，老年、瘦弱女性、肝肾功能异常、多种疾病并存、多种药物合用及围术期容易发生。部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现肌痛、乏力等症状，而肌酶升高即使无肌肉症状也不能排除他汀类药物的不良反应；应排查其他原因导致的肌酶升高，如创伤、剧烈运动、甲状腺疾病、感染、维生素D缺乏、风湿性多肌痛、原发性肌病、线粒体肌病、他汀类药物相关自身免疫性肌病等。由于老年人的肌无力、肌痛也可见于骨关节、肌肉疾病等，需要进行鉴别诊断。
（3）CKD：
老年人的肾功能随年龄增长减退，血肌酐正常时即可能存在肾功能不全，启动调脂治疗前应评估肾功能［如血肌酐（Cr）、估算的肾小球滤过率（eGFR）］，用药过程中关注肾功能变化。他汀类药物无明显肾毒性，不会导致肾功能恶化，可导致一过性蛋白尿，可能与肾小管重吸收减少相关。
（4）新诊断糖尿病：
他汀类药物增加新诊断糖尿病的风险，更多见于糖尿病早期阶段及代谢综合征者，常与使用大剂量他汀类药物及增龄相关。鉴于他汀类药物对心血管疾病患者的总体获益远超新诊断糖尿病的风险，推荐老年ASCVD患者服用他汀类药物并监测血糖及糖化血红蛋白的变化。服用他汀类药物时应强化生活方式干预，密切随访，及时发现并进行血糖管理。
（5）神经系统：
他汀类药物降低缺血性卒中风险。现有临床证据未显示他汀类药物增加出血性卒中、认知功能障碍、阿尔茨海默病、血管性痴呆或帕金森病的风险。若在启动他汀类药物治疗后新发神经系统症状，如认知功能障碍、记忆力减退、睡眠障碍等，应评估是否为他汀类药物的不良反应，必要时停药观察。
（6）肿瘤：
2019年CTT荟萃分析显示，他汀类药物未增加各年龄亚组肿瘤发生率及死亡风险。有观察性研究显示他汀类药物降低乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌等风险。
二、非他汀类调脂药物
1. 胆固醇吸收抑制剂：
依折麦布通过抑制胆固醇转运蛋白NPC1L1抑制肠道对胆固醇的吸收，降低LDL-C 15%~22%，常用剂量为5~10 mg/d。依折麦布的安全性和耐受性良好，常见的不良反应如头痛、腹痛、腹泻、腹胀、乏力及肝酶异常。
2. PCSK9抑制剂：
PCSK9抑制剂通过抑制循环中PCSK9 与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，阻止PCSK9介导的LDLR降解，促进LDL-C清除，平均降低LDL-C 60%，减少心血管事件。依洛尤单抗常用剂量为140 mg/2周或420 mg/4周，阿利西尤单抗常用剂量为75~150 mg/2周。常见的不良反应是注射部位不适、过敏反应和流感样症状。
Inclisiran为抑制PCSK9的小干扰RNA（siRNA），通过抑制PCSK9的合成，降低血浆中LDL-C水平，每年注射2次可有效降低LDL-C，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。ORION1（ClinicalTrials.gov，NCT02597127）研究（含60岁以上患者）显示可进一步降低LDL-C 36.7%~59.7%，安全性良好，常见不良反应如咳嗽、肌肉骨骼疼痛、鼻咽炎、头痛、背痛、腹泻等。
3. 贝特类：
贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α和脂蛋白脂酶降低TG、升高HDL-C，降低TG 20%~50%。常用非诺贝特，常用剂量200 mg/d。常见不良反应如肌病、转氨酶升高、胃肠道反应及皮疹，可导致血肌酐升高、eGFR下降，通常可逆，CKD患者使用时应调整剂量。吉非罗齐与他汀类药物联用增加肌病风险，非诺贝特的肌病风险明显降低。
4. 烟酸类：
烟酸通过抑制二酰甘油酰基转移酶-2减少极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）分泌，降低TG 15%~25%，临床研究未显示烟酸的心血管获益。不良反应包括颜面潮红、胃肠道症状、肝损害、尿酸及血糖升高等。禁用于严重或原因未明的肝功能损害、酗酒、活动性消化道溃疡及痛风患者。烟酸与他汀类药物联用时不良反应增加。
5. 鱼油制剂（n-3 PUFA）：
鱼油制剂3~6 g/d降低TG 30%~50%。n-3 PUFA疗效与基线TG水平、剂量、种类相关，降低重度升高的TG 30%~60%、轻中度升高的TG 15%~30%。高纯度EPA降低心血管病高危患者的心血管事件。鱼油制剂常见不良反应为嗳气、恶心、鱼腥味等，大剂量鱼油可能增加发生心房颤动的风险。
三、药物的相互作用
老年人常联用多种药物，需关注药物相互作用及不良反应。联用经CYP450酶代谢、影响P-糖蛋白（P-gp）等药物时，发生他汀类药物不良反应的风险增加。抑制剂通过竞争结合位点或降低酶及蛋白活性等机制增加他汀类的生物利用度或减少他汀类的清除而升高他汀类药物血药浓度，诱导剂增加CYP450酶或P-gp活性使他汀类药物代谢加快降低他汀类药物血药浓度（表5）。
他汀类药物与烟酸或贝特类药物合用增加肌病风险。依折麦布与贝特类药物或环孢素合用时生物利用度增加。贝特类与华法林合用增加抗凝疗效和出血风险，与免疫抑制剂合用可导致肾功能恶化。