老年糖尿病患者共患疾病的管理与治疗进展
老年糖尿病患者共患疾病的管理与治疗进展
来源：中华全科医师杂志, 2022,21(10) : 996-1001.
作者：费思佳 潘琦 郭立新
随着人口老龄化的进展，全球范围内糖尿病负担日益加剧。国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据显示，中国约有3 550万老年（≥65岁）糖尿病患者，占全球老年糖尿病患者的1/4，且仍有上升的趋势。老年人常合并多种慢性疾病，老年糖尿病患者更是面临着共患疾病的危害。2021年国家老年医学中心、中华医学会老年医学分会、中国老年保健协会糖尿病专业委员会联合制定的我国首部针对老年糖尿病患者的临床指南《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》（以下简称为“中国指南”）明确指出，老年糖尿病患者健康状态个体差异很大，强调在老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）基础上，因人制宜，科学地进行高度个体化的管理策略，而新型降糖药物的进一步研究又为老年糖尿病患者的治疗提供了新的选择与挑战。本文综述老年糖尿病患者共患疾病的管理和治疗进展。
一、老年糖尿病与共患疾病的管理原则
年龄的增长与2型糖尿病之间存在着很强的相关性，衰老既使胰岛β细胞功能下降加剧胰岛素分泌不足，也间接致使肥胖和其他危险因素一并增加了胰岛素抵抗；2型糖尿病、骨质疏松、衰老和痴呆都与胰岛素敏感性降低和促炎症反应的长期激活有关，值得关注的是老年人身体和认知能力的降低、存在共患疾病且低血糖风险增高，均进一步增加了老年糖尿病患者疾病管理的复杂度。
（一）老年糖尿病与心力衰竭
糖尿病是心力衰竭的危险因素，血糖水平升高增加动脉粥样硬化的风险、增加氧化应激反应和脂质的积累、改变胰岛素信号和导致线粒体功能障碍；除了高血糖暴露的危害，治疗上胰岛素促进水钠潴留、高胰岛素血症等也增加心力衰竭的风险。多项研究表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心力衰竭的风险增加了2~4倍，而老年糖尿病患者的风险更高，老年糖尿病患者27.7%存在心力衰竭，其中22.9%为射血分数保留的心力衰竭。此外，糖化血红蛋白每增加1%，发生心力衰竭的风险增加8%~36%，且糖尿病患者发生心力衰竭的风险随着增龄、冠心病、周围血管病变的出现而增加。有研究提示，对合并心力衰竭的老年糖尿病患者的管理应谨慎使用胰岛素，胰岛素可增加低血糖风险并且可能导致水钠潴留并加重心力衰竭；应该禁用噻唑烷二酮类药物，以避免其引起水钠潴留、心力衰竭恶化或住院的风险；二甲双胍对糖尿病合并稳定性心力衰竭的患者安全有益，如无禁忌证，二甲双胍应保留在治疗方案中，但急性或不稳定性心力衰竭患者血流动力学不稳定、易合并肝、肾功能异常，应该慎用。此外，大量研究推荐应用钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂。SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者心力衰竭住院风险及心血管复合终点事件（死亡、因心力衰竭住院、心肌梗死、卒中）的发生风险，但是在使用时需考虑老年人用药可能存在的一些不良反应，包括低血压、骨折风险增加和酸中毒等。
（二）老年糖尿病与肌少症
2型糖尿病加速增龄导致的肌肉质量和功能的下降，机制涉及营养、内分泌、炎症和神经病变等机制，且可扰乱胰岛素受体下游的信号传递，从而削弱肌肉中胰岛素的正常作用，降低蛋白质合成，增加蛋白质分解代谢。此外，随着时间的推移，血糖控制不佳和氧化应激反应以及并发症（特别是神经病变）等可减弱肌肉的供能，并导致肌肉数量和功能的进一步丧失，从而增加肌少症的风险。最新研究结果表明，肌肉质量的丧失不仅是2型糖尿病的原因，也可能是其后果。Leenders等比较60例老年2型糖尿病患者和32例年龄匹配、血糖正常的对照者肌肉质量等指标发现，与对照者相比，老年2型糖尿病患者的腿部肌肉质量、肌肉力量和功能的下降速度更快。国内有研究发现，合并肌少症的糖尿病患者相较未合并肌少症的糖尿病患者，糖代谢水平和肾功能水平更差，且更容易罹患骨质疏松症。因此，应该重视老年糖尿病患者肌少症的问题，建议依据亚洲肌少症工作组的筛查与诊断标准在糖尿病患者中进行肌少症的评估。对于2型糖尿病且伴肌少症的老年患者，应加强生活方式干预，包括渐进式阻力训练，摄入足够的蛋白质和维生素D，以利于防止与减肥措施相关的不良肌肉质量下降。
（三）老年糖尿病与骨质疏松症
糖尿病患者的高血糖、氧化应激反应、晚期糖基化终末产物的产生，可直接影响骨代谢，减少骨转化和骨形成。此外，老年糖尿病患者多有大血管以及微血管并发症，而这些并发症可能会影响患者的运动，导致肌肉量的减少，增加跌倒的风险，导致骨折风险的增加。一项针对美国老年女性的前瞻性研究显示，骨质疏松合并糖尿病组的非椎体骨折风险比未合并糖尿病组高22%，而调整糖尿病并发症相关变量并不能减少骨折风险，即使是骨密度相同时，糖尿病患者较非糖尿病者更易发生骨折。Paschou等指出生活方式干预、药物营养治疗和运动是管理2型糖尿病合并骨质疏松症患者的基石。生活方式上适度减肥、地中海式饮食、适当摄入钙和维生素D、限制酒精和钠的摄入、戒烟；治疗上二甲双胍作为一线治疗药物，其次推荐使用磺脲类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），建议临床上依据“ABCDE算法”（A为年龄，B为体重，C为合并症，D为病程，E为费用）全面评估，权衡利弊后考虑药物的选择；运动上建议每周150 min步行和适当的负重运动。
（四）老年糖尿病与认知功能障碍
近年来，认知功能障碍逐渐被认为是 1型和2型糖尿病患者常见并发症和共患疾病，所有年龄段的糖尿病患者都有不同程度认知功能障碍，而≥60岁糖尿病患者出现认知功能障碍和痴呆的风险会显著增高。血糖控制不佳、潜在的慢性胰岛素抵抗和绝对胰岛素缺乏、糖尿病脑血管并发症以及反复低血糖发作等，均能损害认知功能。此外，肥胖、肾功能不全、低血压和伴发抑郁都是老年2型糖尿病患者痴呆风险增加的危险因素。一项包括17个研究、170万人的系统综述表明，糖尿病患者发生阿尔茨海默病的风险约为非糖尿病患者的2.25倍。有研究证实，认知功能障碍合并其他糖尿病并发症会导致功能损害、抑郁增加、对治疗的依从性差，最终导致预后更差。推荐老年糖尿病患者每年进行一次筛查，以便早期发现轻度认知功能障碍和痴呆。在管理上，肌肉质量、体力活动和适当营养状态的维持对预防认知功能障碍至关重要；药物治疗的主要目标是控制血压、血糖和血脂，同时尽可能简化治疗方案、采用“去强化治疗”的策略，即血糖控制目标放宽，有研究认为糖化血红蛋白<9%是避免代谢失代偿和降低低血糖风险的合理目标。
二、老年糖尿病患者的综合评估与个体化管理
（一）CGA
CGA指运用多学科方法评估老年人的躯体健康和功能状态、心理健康、社会环境状况，从而制定出以保护老年人健康和功能状态为目的的治疗计划，最大限度地提高老年人的生命质量。老年糖尿病患者常合并营养、运动多方面问题，且常伴有复杂的基础疾病，应关注老年糖尿病患者的共患疾病情况、躯体功能状态、认知功能、用药情况、营养情况等方面，并进行CGA。具体可采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）评估一般躯体情况；采用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment scale，MoCA）或简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）或简易精神状态检查评估认知功能，推荐每年进行一次筛查。在社区基层医疗机构，可通过量表（简易五项评分问卷量表或简易五项评分问卷+小腿围量表）进行肌少症的筛查；在临床研究中心，可进一步通过测定四肢骨骼肌含量来明确肌少症的诊断。依据评估结果，将其分为良好（Group 1）、中等（Group 2）和差（Group 3）3个等级（表1）。依据分层情况，制定适合老年糖尿病患者的个性化管理方案。
（二）个体化管理
CGA包括评估和管理，是制定老年糖尿病患者个体化管理的重要一环。老年糖尿病患者低血糖风险高、常伴多种共患疾病、疾病状态差别很大且对糖尿病治疗的认知水平和自我管理能力也相差很大，因此对于老年糖尿病患者进行CGA具有重要意义。老年糖尿病患者个体化管理的具体实施原则如下：
①依据CGA制定适合老年糖尿病患者的个体化血糖控制目标，对伴有共患疾病、低血糖风险高的患者可以适当放宽血糖管理目标；
②依据CGA对老年糖尿病患者制定与个人功能、情感、认知和社会支持程度相对应的自我管理方案，加强患者健康教育和自我管理，有研究证明社会支持和慢性病的自我管理之间呈正相关关系，一项对南非老年糖尿病患者的研究发现，家庭社会支持与患者的自我管理实践得分呈正相关，具体包括遵循糖尿病饮食计划、照顾双脚、体育活动、检测血糖等；
③评估营养状态，制定个体化的营养疗法，建议老年糖尿病患者选择富含蛋白质和能量的饮食，以防止营养不良和体重减少；
④评估老年糖尿病患者的功能状况，制定个体化的运动计划，有研究显示与无2型糖尿病者相比，患2型糖尿病的老年人骨骼肌力量损失加速，合理的运动可能会减少肌肉萎缩，提高生命质量，并鼓励其定期进行负重运动、有氧运动和/或阻力训练；
⑤评估共患疾病、多重用药情况，应充分考虑其常见的相关的心肾功能降低问题，具体来说，高龄、老年糖尿病患者常伴随的高血压、血脂异常、血糖异常、长病程等均为冠状动脉粥样硬化性心血管疾病和糖尿病肾病的危险因素，治疗策略应在控制血糖的基础上，强调因人制宜，采用避免低血糖事件发生、不必要的体重增加、安全性高、兼顾心肾保护并尽可能地简化药物的治疗方案；
⑥评估衰弱程度，衰弱可被定义为由于多个器官系统的生理储备减少导致维持体内平衡的能力有限而更易受到生理或心理压力影响的状态，加强老年糖尿病患者衰弱筛查和管理，可预防和延缓并发症及合并症的发生发展。
（三）降糖药物的分级推荐
CGA对老年糖尿病患者进行了分层，不同的等级代表不同健康状况综合评估结果，中国指南对于评估良好（Group 1）和中等（Group 2）者推荐了具体的治疗路径（图1、2）。该路径强调对老年糖尿病患者注重全程生活方式干预。对老年2型糖尿病患者一级推荐的非胰岛素治疗药物包括二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂和SGLT2抑制剂；GLP-1RA、α糖苷酶抑制剂和格列奈类作为二级推荐药物；磺脲类药物因低血糖风险高，噻唑烷二酮类药物因可能导致体重增加、水肿、骨折和心衰的风险增加而被列为三级推荐药物。在降糖药物分级推荐的基础上仍应考虑老年糖尿病患者在治疗上的特殊性。老年糖尿病患者长期服用二甲双胍可能会带来体重减轻的风险、维生素B12缺乏的可能，此外用药过程中肾功能的监测也是必不可少，肾功能明显受损[估计的肾小球滤过率<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1]或胃肠道不耐受的患者建议停服二甲双胍。合并骨质疏松的老年糖尿病患者应避免使用可能增加骨质疏松和骨折风险的药物，应选用不影响骨代谢、甚至有骨保护作用的降糖药物，如二甲双胍、GLP-1RA等，对绝经后女性和高骨折风险的男性患者应避免联用磺脲类和噻唑烷二酮类药物。SGLT2抑制剂可能会导致体重减轻，在没有心肾疾病的情况下，老年人使用SGLT2抑制剂的风险（如脱水、跌倒、骨折）可能大于获益；据报道使用卡格列净的患者骨折增多，一项为期2年的安慰剂对照卡格列净临床试验研究对716例老年患者进行了骨密度检测，与对照组相比，相较安慰剂对照组卡格列净治疗组髋关节总骨密度下降高达1.2%。
注：MET 二甲双胍；DPP-4i 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；SGLT2i 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA 胰高糖素样肽-1受体激动剂；AGI α糖苷酶抑制剂；Glinides 格列奈类药物；SU 磺脲类药物；TZD 噻唑烷二酮类药物；HF 心力衰竭；CKD 慢性肾脏病；ASCVD 脉粥样硬化性心血管疾病
▲图1 健康状态良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年2型糖尿病患者非胰岛素治疗路径图
注：HbA1c 糖化血红蛋白；胰岛素包括胰岛素和胰岛素类似物，优选类似物；预混胰岛素类似物可3次/d注射，预混人胰岛素、双胰岛素不能3次/d注射；短期胰岛素治疗时根据情况考虑停用非胰岛素治疗方案，高糖状态解除时应再次评估并优化治疗策略
▲图2 老年2型糖尿病患者短期胰岛素治疗路径图
三、新型降糖药物在老年糖尿病患者共患疾病治疗中的应用
1.GLP-1RA：
GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、心血管、骨骼肌等组织。已有证据支持GLP-1RA在老年人群中应用的安全性和有效性。该类药物已被证明具有心血管保护作用，可显著减低主要不良心脏事件，包括心血管死亡事件、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中，但是这些药物在心血管结局试验（Cardio Vascular Outcome Trials，COVT）研究中，未显示出其对心力衰竭有影响，其对心力衰竭是否有益目前仍存在争议。在小型临床前研究中，天然GLP-1用于急性心肌梗死可改善室壁运动和射血分数。有研究探讨利拉鲁肽对老年人身体成分的影响，结果显示利拉鲁肽可减轻脂肪量，防止肌肉蛋白质分解，稳定骨骼肌质量，改善肌少症。关于GLP-1RA对骨代谢的作用，有Meta分析显示糖尿病患者应用GLP-1RA后骨折风险降低，对有骨折风险的老年人推荐应用。GLP-1RA在改善认知功能方面也起着一定作用，可通过促进对血管、小胶质细胞和神经元功能的保护作用而改善大脑认知功能障碍，延缓痴呆的进展。综上，GLP-1RA在保护心肾、改善骨代谢、改善大脑认知功能障碍等方面均有获益，但上述结果未形成定论，仍需要更进一步的大样本量的临床研究来佐证。GLP-1RA的主要不良反应为胃肠道反应，且其有延缓胃排空的作用，在老年糖尿病患者中应用时需警惕可能会诱发营养不良，不适用于不明原因体重减低的患者。
2.SGLT2抑制剂：
SGLT2通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收来降低血糖，常见的药物有恩格列净、卡格列净和达格列净等。SGLT2抑制剂通过增加尿糖的排出来降低血糖，此外还有减轻体重、降低血压、降低尿酸的作用。有研究发现，SGLT2抑制剂可显著降低心力衰竭的发生率，同时降低因心力衰竭所致的死亡危险以及心力衰竭或病死率复合终点。SGLT2抑制剂心血管获益的机制可能为多方面的，除了改善血糖、血压等心血管疾病的危险因素外，SGLT2抑制剂抗动脉粥样硬化的作用还与抗炎、减少氧化应激反应及减少心肌缺氧、再灌注损伤等有关。总之，SGLT2抑制剂对老年2型糖尿病患者具有心血管保护作用，并且中国指南、2020年美国糖尿病协会（ADA）指南及《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》均推荐，对于合并心力衰竭的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白水平是否达标，排除禁忌后都应在二甲双胍基础上加用SGLT2抑制剂。在应用时，应更加关注常见不良反应包括泌尿生殖系感染、血容量减少及酮症酸中毒等；此外，对SGLT2抑制剂与下肢缺血和截肢风险的相关性研究提示，周围循环不良的老年患者可能不适合此类药物。
3.葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双受体激动剂：
GIP和GLP-1双受体激动剂近年来在新型降糖药物领域受到关注。GIP和GLP1在刺激胰岛素分泌、降低胰高糖素分泌的同时，还具有独特的附加特性，GIP在营养和能量代谢中发挥作用，GLP-1可延缓胃排空、抑制食欲、增加饱腹感。同时激活GIP和GLP-1受体可能具有协同作用，从而增强血糖控制并体重减轻。替泽肽（Tirzepatide）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个也是唯一的GIP、GLP-1双受体激动剂，每周1次皮下注射。美国ADA 2022年会上公布的替泽肽与甘精胰岛素在2型糖尿病和心血管风险增加中的对比试验（Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk，SURPASS-4）数据显示，在心血管风险升高的2型糖尿病患者中，每周1次替泽肽注射较每日甘精胰岛素治疗显著改善肾脏预后，减缓慢性肾脏病的进展，包括新发大量蛋白尿的发生率、肾功能下降率和尿蛋白排泄率，这一发现将为患有慢性肾脏病的糖尿病患者带来新的治疗思路。肾功能下降是老年糖尿病患者面临的一大挑战，但目前尚缺乏GIP、GLP-1双受体激动剂在老年糖尿病患者中应用有效性和安全性研究，期待更多深入的研究来揭示该新型降糖药物在老年糖尿病患者中应用的价值。
老年糖尿病患者常存在多病共存现象，因此在制定临床诊疗方案时，首先应进行老年健康综合评估明确患者的糖尿病并发症及共患病情况，按照评估的结果科学地制定出更为合理的血糖控制目标、降糖方案、营养、康复方案等高度个体化的管理策略；最后结合新型降糖药物的研究进展，权衡利弊，优化老年糖尿病患者的治疗选择。