间质性肺疾病中的一种特殊表型——进行性肺纤维化
间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一系列复杂肺疾病的总称，主要累及肺间质。依据间质性肺疾病潜在的病因学，可分为有明确病因的间质性肺炎(药物、放射、结缔组织病等)、特发性间质性肺炎、肉芽肿性ILD(结节病等)、其他特殊类型ILD(肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症等)。ILD中最常见的类型是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，IPF是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化性ILD，其特征是肺功能下降和早期死亡。而在ILD中，除IPF外，有部分疾病即使经过积极的治疗，仍出现了和IPF相似的表现，即呼吸道症状加重，肺功能进行性下降，早期死亡风险增加，我们将这一类具有进行性肺纤维化表型的疾病统称为进行性纤维化性间质性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)。
1 PF-ILD的定义
2018年，IPF共识工作组首次提出了"进行性纤维化表型"这一概念。目前将尽管接受治疗但病情仍在恶化的纤维化性ILD称为PF-ILD。
2 PF-ILD的流行病学
尽管ILD分布广泛，但除IPF以外的PF-ILD的流行病学数据非常有限，其中部分原因是ILD诊断的复杂性和未知性。2017年5月至6月期间，法国等七个国家的肺科、风湿科和内科医生共同完成了一项在线调查，结果表明有18%~32%的非IPF ILD发展为PF-ILD。2011年1月1日至2019年7月31日期间学者们在两个意大利转诊中心随访了至少2年非IPF ILD，发现PF-ILD的发病率为31%。另外有学者通过长期随访参与欧洲硬皮病研究的患者，发现平均每年有23%~27%的系统性硬化症相关性间质性肺疾病(systemic sclerosis-associated interstitial lung diseases，SSc-ILD)患者发展为PF-ILD。虽然这些研究所得出的发病率并没有很大差别，但还是不能代表整个PF-ILD人群患病率，仍需要更多关于PF-ILD流行病学的大型队列研究。
3 PF-ILD的诊断流程及其诊断标准
鉴于PF-ILD诊断的未知性，Varone等提出了PF-ILD的诊断流程，综合患者的病史、影像学、血清学等检查，必要时可予以活检或肺泡灌洗，然后进行多学科讨论。准确诊断为IPF的患者，可直接使用抗纤维化药物；拟诊断(即不严格符合IPF指南标准，但具有进行性纤维化表型的ILD可诊断为IPF的临时诊断)或诊断依据不足的患者可通过适当的管理，消除可疑的触发因素，也可以进行活检或者进一步治疗，并且每3~6个月重新进行评估，如出现疾病进展，则及时启动抗纤维化治疗。这里的进展临床上并未形成一个统一的标准，有研究指出的PF-ILD诊断标准为，24个月内至少满足以下一项标准：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)相对下降≥10%预测值；或FVC相对下降≥5%~10%预测值，并且呼吸道症状恶化或者在高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)表现为纤维化程度增加；或呼吸道症状恶化和HRCT中纤维化程度增加。此标准从生理学、放射学以及症状学这三个不同领域进行限定。Cottin等[9]的研究中诊断PF-ILD的标准为，24个月内满足以下任一标准：⑴FVC相对下降≥10%或一氧化碳弥散量(diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)相对下降≥15%；⑵呼吸道症状加重或HRCT中纤维化程度加重以及FVC相对下降≥5%~10%。两种标准的主要不同在于后者增加了DLCO的标准。国际ILD峰会专家共识认为：与DLCO相比，FVC更适合用于诊断PF-ILD，因为在肺血管病变的情况下，DLCO可以持续下降，而肺纤维化程度可以没有任何变化。但是DLCO可以为进行性纤维化提供支持性证据，尤其是在伴随FVC下降的情况下。这些用于诊断PF-ILD的标准仍需在现实队列中进行验证。
4 PF-ILD的病理生物学特征和进展的危险因素
虽然ILD的病因存在异质性，但其发展为PF-ILD的病理生理学上存在一定的共性。ILD是由反复的慢性上皮或血管损伤，导致细胞破坏，引起了不可调控的修复。成纤维细胞作为纤维化的主要效应细胞，被激活成为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞分泌过量的细胞外基质，导致组织刚度增加，肺泡组织功能丧失。此外，巨噬细胞和淋巴细胞被招募到损伤部位，释放促纤维化介质，进一步促进成纤维细胞活化。增加的肺组织硬度进一步激活和刺激成纤维细胞，以驱动自我维持的进行性肺纤维化。
PF-ILD的危险因素包括吸烟、过敏原、年龄较大的男性、普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)的放射学和(或)组织学特征、初始治疗无效、端粒综合征、肺功能中FVC及DLCO的降低等，这都与PF-ILD的死亡率增加和预后差有关。了解PF-ILD进展的机制及相关危险因素能够更好地帮助临床医生选择合适的治疗方式以及开展健康教育工作，并在一定程度上对药物的研发起推动作用。
5 PF-ILD的相关实验室指标
5.1 生物学标记物
现已证明生物学标记物在IPF早期诊断及预后、疗效评估方面有着重要的作用，而PF-ILD与IPF在病程上的相似性，意味着生物标志物可能在广泛的ILD范围内提供信息，包括PF-ILD。在一项探讨CA-125、CXCL13、MMP7、SP-D、YKL-40和VCAM-1对ILD亚组生存率预测的临床试验中，发现以上大多数生物学标志物浓度的增加与生存率的下降是相关的，并在一定程度上证明了IPF预后的分子标志物可能是PF-ILD预后的标志物，而与ILD亚型无关。但仍需要进一步的研究来验证这些发现，并确定这些生物标记物是如何为不同形式的ILD提供临床决策信息。
5.2 肺功能
静息肺功能在临床中应用广泛，其中FVC和DLCO是诊断PF-ILD的条件之一，FVC和DLCO下降的程度往往预示着疾病的进展程度。除了静息肺功能外，值得一提的是心肺运动试验。在PF-ILD中，往往会出现运动性低氧血症，导致运动受限，同时生活质量也受到一定限制。在这种情况下，我们可以通过心肺运动试验判断PF-ILD的最大运动负荷，为患者的日常活动提供安全保障，同时可以通过检测动脉低氧血症和峰值摄氧量来预测PF-ILD的预后，且目前也有较多的研究探讨心肺运动试验中某些指标与ILD预后之间的关系。
5.3 影像学
临床上观察肺部病变常用的影像学手段是胸片和CT，但由于胸片诊断ILD的准确性及预后判断不如CT，目前主要通过CT对ILD纤维化程度进行连续监测，从而判断ILD的进展。CT影像上"蜂窝"的程度能够独立预测IPF的死亡率，一项观察性队列研究表明，在ILD中，CT蜂窝状病变广泛存在，与没有蜂窝状病变相比，CT蜂窝状病变与长期死亡率增加有关。且这项研究发现在不同ILD亚型中除结缔组织疾病相关性间质性肺疾病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)外，出现CT蜂窝化的死亡率与IPF相似，提示CT蜂窝化可代表PF-ILD表型。我国一项前瞻性研究也发现诊断为IPF、HRCT网格影和蜂窝影评分高的患者发展为进行性纤维化型的风险更高。另外一项回顾性研究显示，HRCT中广泛的胸膜下网格状、小叶间隔和支气管血管周围间质增厚可以预测类风湿关节炎相关性间质性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)的进行性纤维化表型。通过CT影像学上的一些异常表现可以帮助我们预测进行性纤维化表型，有助于识别PF-ILD的风险，并为临床诊断、治疗和预后提供参考依据。
6 PF-ILD的治疗
临床上应用最多的是药物治疗，往往忽略了非药物治疗。所有ILD患者都应该接受并且尽早的开始个体化的非药物治疗，非药物治疗包括氧疗、心理治疗、接种疫苗等，非药物治疗有利于缓解症状和维持一定的生活质量，并在一定程度上有助于延缓纤维化进展。
6.1 非药物治疗
大多数非药物治疗策略适用于所有PF-ILD患者，无论病情进展或在稳定期。如已知ILD的病因，可针对病因或危险因素进行治疗，戒烟、避免接触抗原、防止职业暴露以及停止可能导致ILD的药物都是重要的治疗措施。氧气的使用有助于缓解呼吸困难并改善生活质量。感染是导致疾病进展的危险因素，建议有条件的患者接种肺炎及流感等疫苗以降低呼吸道感染的风险。PF-ILD较非进展的ILD来说生命周期大大地缩短了，严重影响了PF-ILD的身心健康，有的患者甚至会因此患上焦虑或抑郁症，对疾病的治疗增加了困难，通过开展心理治疗可在一定程度上提高患者的依从性。肺康复是ILD全面护理的重要组成部分，可以改善ILD患者的运动能力和生活质量，尤其是在患者生理机能较弱的情况下。早期开展肺康复训练可延缓ILD的进展及并发症的发生，有研究表明，在使用抗纤维化药物治疗的基础上，开展肺康复可改善IPF患者的生存率，鉴于PF-ILD与IPF疾病进展的共性，临床上对PF-ILD也应尽早开展肺康复。此外，达到肺移植指征的患者条件允许时也可行肺移植，对于不能行肺移植的患者可采取姑息治疗。
6.2 药物治疗
药物治疗上，似乎更加强调准确诊断，临床中CTD-ILD更加侧重于结缔组织疾病(connective tissue disease，CTD)的治疗(选用免疫抑制剂)，而IPF更加侧重于抗纤维化治疗，一旦诊断错误，将免疫抑制剂用于IPF中可能会加重患者的病情，鉴于这个原因，对于PF-ILD的诊断及药物选择时我们应该慎之又慎，严格把握每种药物的适应证。目前用于治疗非IPF ILD的最常见药物包括激素、免疫调节药物、生物制剂等，而治疗IPF的药物主要包括抗纤维化药物。
6.2.1 激素
激素通过影响内皮细胞、成纤维细胞和白细胞功能，发挥其抗炎和免疫抑制作用，被广泛用作IPF以外的ILD的一线治疗。但是SSc-ILD大剂量使用激素会引起肾危象，且长期使用激素可导致多种疾病，如体重增加、糖尿病、心血管事件、白内障、青光眼和骨质疏松症等。因此在ILD患者中使用激素应个体化，综合患者的多方面情况，评估疗效的同时也需要评估合并症和不良反应的发生。
6.2.2 免疫调节药物
免疫调节药物是部分ILD治疗的手段之一，但只有极少数的证据支持其作为SSc-ILD以外的ILD的疗效或安全性。对于免疫调节药物在其他ILD患者中的应用有待进一步临床研究。
环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是一种烷基化剂和有效的免疫抑制剂，通过引起淋巴细胞凋亡而发挥免疫调节效应。一项CYC治疗1年后对SSc-ILD预后影响的随机对照试验中，发现CYC可以改善患者的临床症状和肺功能。但CYC目前并没有作为SSc-ILD的首选及维持治疗药物，而是建议出现了进行性表型时使用CYC。除在SSc-ILD中的应用，在一项对进行性表型的RA-ILD的回顾性研究中发现，接受CYC治疗比未接受CYC治疗且基础肺功能更好的患者的生存期要长。但考虑到CYC的不良反应，如果用于PF-ILD的长期维持治疗中仍应当谨慎。
吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)通过抑制淋巴细胞增殖而发挥免疫调节作用。一项硬皮病继发ILD的Ⅱ期随机对照试验发现使用MMF两年的疗效与CYC一年的疗效相似，但MMF的不良反应小、耐受性相对较好，尤其在骨髓抑制方面。在一项探讨MMF联合尼达尼布治疗SSc-ILD的试验中发现，接受MMF治疗的安慰剂组FVC下降较低，表明MMF在SSc-ILD中的潜在有益效果，且发现MMF联合尼达尼布组FVC下降得更慢，这在一定程度上表明使用免疫抑制剂联合抗纤维化物治疗PF-ILD是一种潜在的治疗手段。
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)通过抑制二氢叶酸还原酶，从而能抑制细胞的生长和增殖。MTX是治疗RA的关键药物，在RA-ILD中的应用缺乏临床研究数据，反而有研究证明MTX可引起肺损伤，这限制了MTX在RA-ILD中的使用。但最近的一项病例对照研究发现，在RA中使用MTX与RA-ILD风险的增加无关，而且与从不使用MTX的RA相比，曾经使用MTX的RA在HRCT上出现ILD表现延迟了3.6年，这为MTX延缓PF-ILD的进展提供了一些依据。
6.2.3 生物制剂
生物制剂已经成为21世纪CTD治疗新战略的主要内容之一，其相对传统药物来说起效更快、作用更加显著，且患者的总体耐受性及预后较好，目前常用的生物制剂有肿瘤坏死因子拮抗剂、抗CD20单克隆抗体以及抗白介素6受体单克隆抗体。托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6受体单克隆抗体，具有免疫抑制和抗炎作用，在关于SSc-ILD 3期的随机对照试验中提示托珠单抗可以保护极早期SSc-ILD患者的肺功能。但托珠单抗对于其他ILD患者的治疗并未开展大规模临床试验。利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，其通过消耗外周B细胞从而产生免疫抑制作用。已经有一些小型开放和回顾性队列研究证明了利妥昔单抗对于RA-ILD的治疗是有效的。目前有关于利妥昔单抗治疗ILD的随机对照试验正在进行中。生物制剂在PF-ILD领域的研究有望成为一个主流的研究方向。
6.2.4 抗纤维化药物
抗纤维化药物在IPF患者中的应用非常广泛，鉴于PF-ILD病理生理学上的特性，目前许多临床研究就抗纤维化药物在PF-ILD的应用进行开展。抗纤维化的药物主要有尼达尼布和吡非尼酮。
尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，可抑制纤维化所涉及的下游信号通路。尼达尼布与血小板衍生的生长因子受体，血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体的三磷酸腺苷位竞争性结合，从而抑制这些受体的信号传导级联反应。Overed-Sayer等证实了肥大细胞的生存和激活，为尼达尼布在IPF患者中的抗纤维化效应提供了一种新机制，也为未来新药的研发提供新的靶点。研究发现在PF-ILD中，尼达尼布组FVC的年下降率明显低于安慰剂组。这意味着尼达尼布可延缓PF-ILD肺功能的下降。尼达尼布这一新的发现为PF-ILD患者带来了福音。
吡非尼酮已在多种炎症和纤维化的细胞和动物模型中显示出具有抗炎、抗氧化和抗增殖的特性。但是目前关于吡非尼酮抗纤维化的具体机制尚不完全清楚，有待进一步研究。一项关于吡非尼酮治疗非IPF的PF-ILD的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验发现，在治疗48周后，与安慰剂组相比，接受吡非尼酮治疗的患者从基线至第48周FVC%预测值的下降更慢，且不良反应与IPF的相似，这提示吡非尼酮可延缓PF-ILD的疾病进展。
7 PF-ILD的预后
PF-ILD的预后，目前大多是通过一些实验室指标，比如说FVC和影像学特征来预测。FVC的变化反映了疾病的活动性，可作为预测死亡率的指标，也是评估IPF抗纤维化治疗效果的主要指标。但相比之下，FVC作为其他纤维化ILDS(如CTD-ILD或过敏性肺炎)进展标志的可靠性证据有限，主要集中在对SSc-ILD的研究，因此还需要进一步评价FVC在其他ILD中的变化。HRCT的连续成像评估可判断疾病的预后，其中纤维化的程度越重可能预示着PF-ILD的预后越差。GAP模型是一个可预测IPF患者死亡风险的多维评分和分级系统，未来研究也可探讨GAP的分期系统对PF-ILD死亡率的预测价值。
8 总结及展望
PF-ILD是近些年提出的新概念，其与IPF在病理生理学机制及预后上的共性，引起了广大研究者的兴趣。尽管PF-ILD的发病率仍不清楚，但ILD中仍有相当部分亚型会出现进行性纤维化表型，而目前关于PF-ILD的定义及标准，不同的临床试验并没有形成统一的标准，但似乎都暗示着患者在被定义为进行性纤维化表型之前，都会发生症状或肺功能的恶化，这往往预示着肺已经开始了不可逆性的损伤，因此我们需要了解ILD的进展过程及模式，并有容易获得的且能准确评估疾病进展的生物标志物，以及可靠的预后预测因子，以便在非常早期的阶段对有进展风险的患者进行相应的干预。基于已有的临床试验，对于PF-ILD潜在治疗选择可能包括非药物治疗、免疫抑制剂、生物制剂、抗纤维化药物或这些治疗方法的联合使用，然而仍存在一些问题：如免疫抑制剂与抗纤维化药物使用的先后顺序、免疫抑制剂启动的时机、药物联合使用是否会产生"1+1>2"的效益以及如何评估疗效等，这都有待于我们进一步探索。
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