IgA肾病治疗新进展
IgA肾病治疗新进展
免疫球蛋白A肾病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是目前临床上最常见的原发性肾小球疾病，肾穿刺活检是确诊IgAN的金标准。IgAN具有多种临床表现，疾病严重程度存在个体差异性，约30%的患者10～20年后会进展为终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因[1]。然而，IgAN的发病机制目前尚未完全阐明清楚，因此一直缺乏特异的公认治疗方案。
1 IgAN的发病机制
IgAN发病机制最流行的观点是"四重打击"理论。第一重打击：半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)的产生；第二重打击：机体针对Gd-IgA1抗体的产生；第三重打击：Gd-IgA1和抗体形成致病性循环免疫复合物；第四重打击：这些免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活补体，从而启动肾脏损伤[2]。近年来，越来越多的研究都支持补体激活在IgAN中的关键作用，特别是替代途径和凝集素途径活化的作用。此外，黏膜免疫也被证明参与IgAN的发生发展[3]。这些研究显示了IgAN病理生理的复杂性，但同时也为IgAN的治疗提供了新的思路。
2 IgAN的诊断及临床表现
目前IgAN的诊断仍需要肾活检，其特征是系膜区以IgA沉积为主。IgAN的临床表现广泛，从偶发的无症状镜下血尿到快速进展的肾功能衰竭，临床上最常见的表现是微量血尿和中度蛋白尿，而肾功能相对保留。一项回顾性研究发现IgAN的临床病理特征可能与血型相关[4]。值得注意的是，蛋白尿是IgAN进展为ESRD最广泛认可的危险因素，且蛋白尿的量与肾脏预后密切相关[5]。因此，IgAN临床治疗措施常以蛋白尿变化为主要观察终点来设计。近年来，很多针对IgAN发病机制的新药正在进行随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究，但是个体化用药方案仍然需要充分权衡获益、风险及经济学多方面因素。
3 IgAN的治疗
3.1 一般支持治疗
根据改善全球肾脏预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)指南推荐，对于尿蛋白>0.5 g/d的患者，无论有无高血压，均建议初始治疗即启动最大耐受剂量肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(renin angiotensin aldosterone system inhibitor，RAASi)进行优化支持治疗[6]。支持治疗中，加强患者生活方式教育，包括减重、戒烟等也是不可或缺的部分[7,8]。但是，如果经过三个月优化支持治疗，仍然为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)进展的高风险患者，即24 h尿蛋白>0.75 g，则可以考虑糖皮质激素及免疫抑制剂治疗[6]。
3.2 糖皮质激素
激素在IgAN中的疗效存在很多争议，应当结合患者具体情况权衡获益和风险再使用[6]。Lv等[9]开展的前瞻性TESTING一阶段研究结果显示，对于尿蛋白>1 g/d的IgAN患者，口服足量甲泼尼龙与严重不良事件风险增加有关，主要是感染问题。虽然研究结果显示激素治疗具有潜在的肾脏获益，但由于药物不良反应而早期终止试验，因此无法得出关于糖皮质激素治疗IgAN获益的明确结论。因此，针对一阶段激素不良反应问题，TESTING二阶段优化了激素使用剂量，即起始甲泼尼龙0.4 mg/kg持续两个月，之后平均每月减少4 mg/d，并联合磺胺预防感染的治疗方案，最终结果显示减量的激素方案，在不减少疗效的情况下，严重不良反应的发生减少七成以上，最终阐明了激素治疗IgAN的疗效和安全性的关键问题[10]。尽管这两项研究均显示激素治疗IgAN的有效性，但也存在激素使用引起全身不良反应的问题。
3.3 靶向激素——布地奈德
与传统激素相比，布地奈德是一种肠道靶向释放制剂，在回肠远端及升结肠近端释放活性药物。IgAN患者中，来自肠道Peyer斑的B淋巴细胞被激发产生Gd-IgA1，以响应微生物或饮食抗原，这被认为是第一重打击的起始致病事件，而回肠远端及升结肠近端被认为是Peyer斑最密集的部位。理论上，局部的淋巴组织暴露于激素可改变黏膜对肠道抗原的免疫反应，进而阻止B淋巴细胞活化产生Gd-IgA1，从而对IgAN治疗有一定效果[11]。NEFIGAN Ⅱb期临床试验是一项旨在观察布地奈德对原发性IgAN患者有效性及安全性的前瞻性研究。该临床试验发现布地奈德可以减少尿蛋白并稳定肾功能。此外，由于布地奈德具有广泛的首过代谢效应，导致血浆中皮质类固醇水平降低，因此避免了与激素相关的全身不良反应[12]。然而，NEFIGAN试验仍有其局限性，其一是受试者病情相对较轻(基于尿蛋白水平)，病情分期晚者较少[基于估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)]。因此，不清楚布地奈德是否在晚期IgAN患者中同样有效。其二是该试验接受治疗的患者群体几乎都是白种人，因此需要在其他人群中加以证实[12]。Ⅲ期NefIgArd试验将进一步观察布地奈德在IgAN患者中的长期疗效和安全性，结果显示，在15个月的随访期内，布地奈德组患者的尿蛋白/肌酐比值(urine protein creatinine ratio，UPCR)持续降低；eGFR相比于安慰剂组显著改善，并且疗效可持续两年。值得注意的是，无论患者的基线UPCR水平如何，布地奈德均可有效改善eGFR。而且，布地奈德治疗过程中耐受性良好，不良事件发生率少，一般为轻度或中度且可逆。此外，与预期一样，没有发生与全身性糖皮质激素有关的严重不良反应[13]。因此，布地奈德是一种极具潜力的以病理生理机制为基础的IgAN新治疗药物。
3.4 羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)
HCQ具有多种免疫调节作用，包括抑制炎症细胞的激活，抑制自身抗原提呈，抑制Toll样受体和细胞因子或趋化因子的产生，广泛用于免疫系统疾病[14]。一项前瞻性RCT研究发现，在服用最大耐受剂量RAASi三个月后，24 h尿蛋白仍波动在0.75～3.5 g之间的IgAN患者，加用HCQ可显著减少尿蛋白，并且尿蛋白下降>50%人群占比明显增加，且eGFR没有明显变化[15]。此外，HCQ耐受性良好，6个月临床观察中无严重不良事件。Tang等[16]进行了迄今为止HCQ治疗IgAN患者样本量最大的研究(n＝180)，研究发现治疗12个月后，24 h尿蛋白减少>50%的患者人群占比高达72.78%，且HCQ治疗期间安全性良好。基于上述研究，2021版KDIGO指南建议，对那些即使优化支持治疗但仍处于CKD进展高风险的中国患者可以使用HCQ治疗，然而没有足够的证据支持对非中国患者使用[6]。未来还需要更多研究来证明HCQ在不同种群IgAN患者中的有效性和安全性。
3.5 补体抑制治疗
3.5.1 甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(mannan-associated lectin-blinding serine protease-2，MASP-2)抑制剂
MASP-2可以裂解和激活C4和C2形成C3转换酶(C4bC2a)，是补体凝集素途径激活所必需的效应酶，因此是通过抑制补体凝集素途径治疗IgAN的潜在靶点[17]。最近研究公布了MASP-2抑制剂纳索普单抗(Narsoplimab)治疗IgAN的Ⅱ期临床试验数据。这项RCT研究包括两个子研究，在研究1中，所有4例患者的24 h尿蛋白均显著减少，并且能够在使用Narsoplimab治疗期间或之后不久完全停用糖皮质激素；在研究2中，共有12例IgAN患者参与长达35个月的延长给药和随访，数据显示Narsoplimab可以将IgAN患者的尿蛋白中位数降低64.4%。而且，有25%的IgAN患者初始治疗时就出现肾功能减退，病理表现为肾小球硬化、细胞新月体形成，这部分患者在治疗后除了蛋白尿缓解，肾功能亦有改善[18]。这项前瞻性研究的局限性在于样本量过小，目前正在进行第三阶段RCT研究(NCT03608033)，可能会提供更多关于MASP-2抑制剂治疗IgAN患者的研究数据。
3.5.2 C5a受体抑制剂
研究表明，替代补体途径活化产物C5a的水平与Gd-IgA1的浓度呈正相关[19]。最近的一项前瞻性研究发现C5a受体抑制剂阿伐可泮(Avacopan)可能可用于IgAN治疗。在该研究中，7例UPCR>1 g/g的IgAN患者接受Avacopan治疗，12周后3例患者UPCR改善50%，第24周时有5例患者UPCR值与基线相比明显改善。同时，该研究观察Avacopan抗炎效果，结果发现治疗8周后尿单核细胞趋化蛋白-1与肌酐比值下降达30%，提示Avacopan具有抗炎活性。此外，Avacopan的耐受性良好，不良反应少[20]。
3.5.3 补体因子B抑制剂
补体因子B是补体替代途径的关键介质，血浆因子B水平的增加对IgAN患者具有特异性，且与尿蛋白水平呈正相关，与eGFR呈负相关，提示补体因子B抑制剂可能对IgAN具有疗效[19]。Iptacopan是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，目前正应用于IgAN患者的Ⅱ期试验，结果显示Iptacopan在治疗第90天时，患者尿蛋白显著减少；一天两次服用200 mg的最大剂量Iptacopan，90 d后尿蛋白减少23%；同时Iptacopan也显示出稳定肾功能的优势，而且Iptacopan具有良好的安全性和耐受性[21]。该药在全球及中国针对IgAN适应证均进入Ⅲ期临床试验阶段，欧洲药品管理局已授予Iptacopan治疗IgAN的"孤儿药"资格认定。
3.6 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)
在DAPA-CKD试验中，预设亚组分析探索了达格列净在不同CKD人群中的作用。结果显示，270例IgAN患者使用达格列净后尿蛋白显著减少，eGFR长期维持稳定，患者进展至ESRD的风险降低70%，长期透析、肾脏原因死亡或肾移植的复合终点发生率相对降低77%[22]。此外，最近发布的EMPA-KIDNEY试验提供了更多关于SGLT2i在治疗CKD中的安全性及其作用的见解，研究发现服用恩格列净导致肾脏疾病进展或心血管原因死亡的风险比服用安慰剂的患者下降28%，而且没有发生严重用药安全问题[23]。基于上述研究成果，达格列净在中国获批CKD适应证，用于缓解有进展风险的CKD成人患者的eGFR持续下降。显然，达格列净亦可作为IgAN患者进展高风险的治疗选择之一。
3.7 B细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)/增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand，APRIL)抑制剂
BAFF是外周血B细胞存活与成熟的关键因子，它的活性通过其特异性受体BAFF-R调节，其过表达与自身免疫性疾病发生有关；APRIL则通过T细胞非依赖途径促进浆细胞存活并刺激Gd-IgA1抗体的产生[24]。因此，针对BAFF/APRIL系统设计出治疗相关疾病的生物制剂有着非常乐观的应用前景。BION-1301是一种针对APRIL的靶向抑制剂，最近报道了BION-1301的Ⅰ期和Ⅱ期研究数据。结果发现，接受每两周静脉注射450 mg BION-1301的IgAN患者，12周后尿蛋白减少，且该药物耐受性良好，未出现与治疗相关的不良事件[25]。阿塞西普(Atacicept)是一种人重组融合蛋白，能结合并抑制BAFF/APRIL，导致B细胞数量减少并干扰B细胞的成熟、分化和效应功能[26]。最近公布了Atacicept治疗具有持续性蛋白尿IgAN患者的Ⅱ期研究数据。结果显示，服用Atacicept 25 mg和75 mg 24周后，患者血清Gd-IgA1水平分别下降25%和60%，且下降能持续到72周；此外，服用75 mg Atacicept的患者24 h尿蛋白下降也可持续到72周；而服用25 mg Atacicept的患者尿蛋白水平的下降只持续到24周。服用Atacicept期间没有出现严重的不良事件[26]。后续一项更大规模、更长干预时间、更大治疗剂量包括Atacicept 150 mg在内的临床研究(NCT04716231)正在进行中。泰他西普(Telitacicept)同样是作用于BAFF/APRIL双靶点的生物制剂。一项回顾性研究发现Telitacicept能显著降低IgAN患者的尿蛋白并维持肾功能稳定[27]。在2021年美国肾脏病年会上出现的TelitaciceptⅡ期临床研究初步评价了该药物在IgAN治疗中的有效性和安全性。这项RCT研究招募了接受优化支持治疗但尿蛋白>0.75 g/d的IgAN患者，以1∶1∶1的比例随机接受每周皮下注射Telitacicept 160 mg、240 mg或安慰剂24周。结果显示用药24周后，Telitacicept 240 mg组受试者尿蛋白水平较基线相比下降49%，相对于安慰剂组差异有统计学意义，且eGFR随着时间持续稳定。此外，报道的药物不良事件均为轻度或中度，没有严重不良事件。因此，Telitacicept可以安全有效地减少CKD进展高风险IgAN患者的尿蛋白。目前正在开展的Ⅲ期临床试验将提供更多关于Telitacicept在治疗IgAN方面的数据。
3.8 蛋白酶体抑制剂
由于IgAN是一种由B细胞产生Gd-IgA1抗体引发的自身免疫性疾病，因此B细胞耗竭被认为是一种可能的治疗策略。最近一项前瞻性试验显示浆细胞蛋白酶体抑制剂硼替佐米给IgAN患者治疗带来新的希望。研究发现，8例IgAN患者中有3例接受硼替佐米治疗，一年后实现了完全缓解(尿蛋白<300 mg/d)[28]。然而，受限于样本量小和监测时间较短，未来需要更大规模RCT研究评估硼替佐米治疗IgAN患者的安全性和有效性。
3.9 靶向CD38＋浆细胞制剂
Felzartamab是一种IgG1单克隆抗体，旨在靶向浆细胞上高表达CD38，Felzartamab与CD38＋浆细胞结合被认为通过两种互补的作用机制诱导细胞杀伤[29]。研究表明，Gd-IgA1诱导IgG自身抗体的产生，进而与Gd-IgA1结合，形成Gd-IgA1-IgG免疫复合物[2]，因此，抗CD38＋浆细胞的药物可能在治疗IgAN中具有潜力。关于Felzartamab治疗IgAN患者的2a期临床试验(NCT05065970)正在进行中，将评估靶向CD38＋浆细胞制剂Felzartamab在治疗IgAN方面的疗效及安全性。
3.10 内皮素A型受体(endothelin type A receptor，ETAR)/血管紧张素Ⅱ-1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)抑制剂
司帕生坦(Sparsentan)是高度选择的ETAR和AT1R双重抑制剂。最近的Ⅲ期PROTECT研究(NCT03762850)正在进行中，在该试验中IgAN患者被随机分配接受Sparsentan或厄贝沙坦治疗，中期分析结果显示，治疗36周后，Sparsentan治疗组患者的尿蛋白较基线时平均降低49.8%，而厄贝沙坦组患者的蛋白尿较基线平均降低15.1%，两组比较差异有统计学意义。此外，Sparsentan的安全性及耐受性较好[30]。PROTECT试验目前仍在进行中，未来的数据可能支持Sparsentan作为治疗IgAN的新药物之一。
4 小结
IgAN一直缺乏特异性治疗手段，无数青年患者因得不到有效干预而过早进展为ESRD。随着发病机制的不断深入研究，越来越多的靶向药物及新型生物制剂也得以研发并用于IgAN患者治疗；此外，一些已经研发但主要应用于其他疾病的药物也被发现可能对IgAN治疗有效。将来随着新药不断上市，治疗选择增多，优化联合方案或将成为临床研究的新方向，给IgAN患者治疗带来新希望。
引用: 石尧童, 杨婷, 刘晶. 免疫球蛋白A肾病治疗新进展 [J] . 中国医师杂志, 2024, 26(2) : 314-318.
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