病毒与下尿路疾病的关系及相关机制
病毒与下尿路疾病的关系及相关机制
微生物群是特定环境中所有微生物有机体的总称，包括病毒、细菌、真菌和真核生物，在调节下尿路的稳态、维持健康和诱发疾病等方面发挥重要作用[1]。然而病毒作为微生物群的一部分，针对病毒对泌尿系统疾病致病的研究有限。临床上主要从血清学和分子生物学角度检测病毒，常用定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)、下一代测序技术(next generation sequencing, NGS)、凝集试验和补体中和试验等[2]，其中NGS是检测样本病毒的重要途径。传统观念认为机体免疫力低下是病毒致病的前提，目前已在越来越多的健康或患病人群中发现常规尿液检测方法无法发现的病毒，下尿路疾病与病毒之间可能存在被忽视的相关性。研究结果显示，JC多瘤病毒(JC virus, JCV)、BK多瘤病毒(BK virus, BKV)、人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)16/18型、人类T细胞白血病病毒1型(human T-cell leukemia virus-1, HTLV-1)和新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS-CoV-2)与下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)、膀胱癌、前列腺癌等下尿路疾病有关[3,4,5,6]。鉴于目前的研究进展，本文对病毒与下尿路疾病之间的相关性及其机制进行综述。
一、多瘤病毒属
(一)JCV与LUTS的相关性研究
JCV是一类具有环状双链DNA结构的无包膜小病毒。扁桃体是JCV的原发感染部位，在感染后通常会伴有轻度呼吸道症状，随后通过淋巴细胞血源性传播介导继发部位的感染。尤其是JCV在肾小管上皮细胞内可长期慢性潜伏感染，且终生无法被完全清除[7]。JCV在全球有近90%的感染率，能在>30%的健康人尿液中检测出该病毒[7]。虽然普遍认为JCV只有在严重免疫损害或抑制的情况下才具有致病性，然而已有文献报道JCV感染与LUTS相关[4]。
Cortese等[8]总结了JCV不同阶段的感染模式：首先，健康人感染病毒后，非致病性JCV在肾脏造成慢性潜伏感染；随后，进入亚临床感染阶段，JCV再激活后不断进行基因重排产生致病性噬神经型JCV，对机体造成长期深度损害；最终，导致进行性多灶性白质脑病的发生。JCV感染和临床发病之间存在滞后时间，表现为在感染病毒数年后才出现相关的症状。滞后时间长短取决于病毒的再激活条件和病毒有效复制后基因同源重组产生致病型的时间间隔[9]。临床上还没有能早期诊断JCV再激活的明确临床症状或体征，主要依赖于随访过程中血液或尿液中病毒DNA的检测(PCR或NGS)。
通过微生物组学和代谢组学分析已获得许多尿路疾病中微生物失调、炎症和氧化应激的证据[4,10]。与膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)且JCV阴性的患者相比，OAB伴JCV阳性患者尿液细菌α多样性显著降低，而氧化应激因子和神经功能失调相关因子显著增多[4]。此外，与前列腺增生患者相比，前列腺癌患者的前列腺组织内含有更高载量的JCV，但不确定JCV是否能促进前列腺组织永生化转变[11]。目前，国际上没有明确的抗病毒药物可用于治疗JCV感染，也无法基于目前证据推荐是否需要进行相关的抗病毒治疗，病毒与LUTS和前列腺癌之间的相关性需要更系统的研究证明。JCV的噬神经特征只在中枢神经系统中被发现[8]，JCV能否侵入盆神经、阴部神经等下尿路相关神经，进而诱发JCV相关性LUTS值得进一步探索。
(二)BKV诱发出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)和尿路上皮癌
BKV是多瘤病毒属的另一个代表，在儿童期能够反复感染该病毒。初次感染后BKV潜伏感染于全身多种组织细胞内，主要见于尿路上皮和肾小管上皮细胞。即使人群中该病毒的血清阳性率>80%，也并不认为其有显著临床价值，因为病毒感染后处于休眠状态，不会在免疫功能正常的个体中引起明显的症状和体征[12]。只有在肾移植、骨髓移植等严重免疫抑制患者体内，潜伏的BKV会发生再激活，最终导致HC等严重疾病[13]。目前认为BKV再激活的危险因素有：高BKV血症、高龄、移植前BKV IgG阳性、重度免疫抑制和供体高BKV载量等。伴有危险因素的患者在4年内即可进展为BKV相关性HC。临床诊断BKV感染主要依赖PCR检测血液或尿液中的DNA，定期监测患者病毒载量的改变能够协助判断患者预后[14]。
BKV相关性HC是同种异体造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HCT)后常见的并发症，主要表现为血尿和膀胱内炎症改变。临床上发现HCT后BKV血症、病毒尿和血细胞减少与BKV相关性HC的症状持续时间和程度显著相关[5]。研究结果表明，CD4＋和CD8＋T细胞重构受损和调节性T细胞增加等适应性免疫受损现象能够促进BKV再激活和加重肾损伤程度[15]。然而部分学者认为在肾移植早期，BKV高载量只是过度免疫抑制的表现，与患者最终较差的临床结局无关[16]。目前，BKV在HC发病机制中的作用尚未得到很好的阐明，探明BKV-HC的致病机制可以帮助移植后患者获益。
BKV促进癌症发生发展，在诱导肿瘤血管生成、阻断抑癌基因等多个方面起作用[17,18,19]。BKV能够持续将其基因组随机整合到人DNA内，引起不断累积的基因突变[17]。同时，整合的BKV表达癌蛋白大T抗原(large T antigen，LTAg)，阻断抑癌基因p53和pRB的功能，进而诱发膀胱癌和促使癌转移。对肾移植受者术后新发尿路上皮癌行全基因组测序，发现超过1/2的肿瘤组织内含有病毒序列和LTAg蛋白过表达现象[18]。BKV能激活磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，而这是参与细胞增殖和转化的关键途径的酶，此外BKV能刺激胞嘧啶脱氨酶进一步诱发宿主基因组损伤，使细胞周期紊乱与肿瘤抑制因子失活[19]。目前，针对BKV并无有效的抗病毒治疗，部分抗病毒药物，如西多福韦能减少BKV病毒载量，但缺少系统的临床试验证明其有效性。免疫抑制治疗会显著降低患者的预后，导致病毒快速复制和增加并发症的风险。在临床上主要通过减少免疫抑制或开发新的免疫疗法来减少病毒再激活的发生，这可以有效预防BKV-HC的出现[13]。
二、HPV在下尿路癌症中的潜在作用
HPV是一种小的、无包膜的DNA病毒，常感染皮肤或者黏膜上皮。既往认为HPV感染与肛门和生殖道的肿瘤相关。然而最近越来越多的证据表明其与下尿路肿瘤之间也存在相关性，尤其是膀胱癌、前列腺癌[20,21,22]。
膀胱与HPV泌尿生殖器原发感染部位相邻，因此HPV感染很容易传播到膀胱，引起膀胱内的慢性炎症，而这是诱发膀胱癌的重要危险因素[23]。研究结果表明，高危HPV-16型与膀胱鳞状细胞癌显著相关，膀胱癌患者中HPV阳性组的尿路上皮细胞发育不全程度高于HPV阴性组[21]。HPV可以将其基因组整合到宿主基因组中，促进病毒癌蛋白E6、E7的表达，介导细胞p53和pRb的降解，破坏基因组稳定性和正常的细胞周期调控[21]。膀胱癌家族史和HPV阳性可作为膀胱癌发生的独立预测因子，而HPV感染和p53过表达可作为膀胱癌的预后不良因子[22]。
除此之外，前列腺癌患者前列腺组织内HPV的感染率高于BPH患者，尤其是高危HPV-16和HPV-18型与前列腺癌明显相关[6]。p16-INK4A作为E7癌蛋白的前体在前列腺组织内过表达并促进其永生化转变[20]，然而有部分学者认为HPV只以前列腺作为复制场所，参与前列腺细胞癌变的可能性较低[24]。尚需更多大样本多中心研究结果，明确HPV与前列腺癌、膀胱癌之间的具体关系。
针对HPV已经诱发的癌症，往往以手术切除局部病变或放疗为主。通过接种HPV疫苗可以有效预防宫颈癌、阴茎癌、外阴癌等已明确证实与HPV高度相关的疾病[25]。虽然HPV与前列腺癌、膀胱癌之间关系还未明确，仍有学者建议男性通过接种HPV疫苗预防HPV潜在的致癌作用[23]。
三、HTLV-1通过损害中枢神经系统诱发LUTS
HTLV-1是δ逆转录病毒家族的成员，其基因组RNA通过反转录形成cDNA(又称前病毒)，具有整合到细胞基因组内和垂直传播的潜力。HTLV-1是成人T细胞白血病、多种神经退行性疾病和炎症性疾病的病原体。感染HTLV-1后，约有5%的患者发病，最严重的表征是脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫(HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis，HAM/TSP)。HAM/TSP的病理特征是下胸椎脊髓的慢性炎症，临床表现为下肢运动障碍和LUTS[26]。感染HTLV-1早期约37%的人群伴发LUTS，而在确诊HAM/TSP后LUTS发生率为100%。此外，患者早期常见病理生理改变为夜尿症伴有逼尿肌过度活动，随后进展为逼尿肌-括约肌协同障碍伴充溢性尿失禁[26]。
病情的演变与HTLV-1持续感染相关，免疫逃逸导致高前病毒负荷，从而影响不同疾病结局。研究结果显示，HTLV-1感染伴LUTS组较单纯HTLV-1感染组有更高的前病毒负荷和促炎细胞因子水平，这类患者脑脊液中促炎趋化因子(CXCL9和CXCL10)水平升高，伴有基质金属蛋白酶及其抑制剂的失衡，导致血脑屏障降解，促进HTLV-1感染的免疫细胞向中枢神经系统转移[27]。
目前仍缺少有效的方法治疗HTLV-1导致的LUTS。既往使用皮质类固醇或干扰素-α等针对原发疾病的免疫调节疗法只能改善运动症状，对LUTS的治疗有限。目前临床上仍以对症治疗为主，缺乏针对病因的诊疗方案。抗胆碱能药物是治疗OAB的标准方法，但对于HAM/TSP患者，其会导致一系列自主神经不良事件并加剧组织破坏，其不良反应可能大于治疗效果[28]。联用β3受体激动剂能最大限度减少抗胆碱能相关不良反应[28]。如前所述，LUTS被认为是HAM/TSP的早期表现，对病毒的忽视可能会促进患者向HAM/TSP终末阶段转变。因此，在临床上对一些同时出现LUTS和早期运动障碍的特殊患者，应尽早完善病原体相关检查，并与神经内科专家合作诊断和治疗。
四、SARS-CoV-2与LUTS的相关性研究
SARS-CoV-2是冠状病毒属的一种有包膜的单链RNA病毒。储尿期症状可以作为新冠肺炎的首发症状之一[29]。LUTS患者感染SARS-CoV-2后，71%的LUTS患者出现尿潴留、夜尿等新的症状[30]。对于BPH患者而言，无论新冠的严重程度如何，均会增加尿潴留、血尿和下尿路感染的风险[31]。此外，SARS-CoV-2会诱发呼吸肌麻痹和盆底肌活动障碍进而加重LUTS，咳嗽也会诱发压力性尿失禁，因此推荐及时进行有效的盆底护理和训练[29]。
在SARS-CoV-2感染康复后，约10%的患者会出现涉及多种器官的远期并发症，包括膀胱炎。SARS-CoV-2通过刺突蛋白结合人血管紧张素转换酶2受体(angiotensin converting enzyme 2 receptor, ACE2R)发挥毒性作用，而2.4%的膀胱尿路上皮细胞表面ACE2R呈阳性[32]。SARS-CoV-2在多个肺外器官存在，可通过单核细胞、巨噬细胞形成全身播散，在尿液中也查到SARS-CoV-2病毒颗粒或刺突蛋白的存在[33]。当病毒与膀胱ACE2R结合时，可以通过内吞作用进入细胞内，直接发挥毒性作用，或激发一系列细胞级联下游效应，升高局部炎症因子水平，诱发膀胱炎[3]。SARS-CoV-2同时可以通过ACE2R或雄激素信号传导、炎症和代谢紊乱恶化BPH及其相关LUTS[31]。除此之外，Toll样受体4(toll-like receptor-4, TLR4)参与对SARS-CoV-2的先天性免疫反应，当膀胱黏膜下神经末梢上TLR4被激活时，可引起膀胱传入神经兴奋性增高，进而诱发LUTS[34]。TLR4激活的同时会募集炎症细胞，升高局部促炎因子水平[34]。虽然SARS-CoV-2感染患者表现出更加频繁的尿隐血和更高的炎症因子水平，但仍存在争议，需进一步研究确定病毒与膀胱炎之间的相关性。
五、总结与展望
病毒可通过诱导炎症和免疫紊乱、破坏神经、促癌等多个方面诱发下尿路疾病。JCV、SARS-CoV-2可以直接损伤泌尿道上皮或刺激中枢神经系统，破坏上皮屏障功能，诱发盆腔器官高敏状态或功能失调。HTLV-1能够引起下胸椎脊髓的慢性炎症，几乎所有患者都会伴有以OAB为主的LUTS。SARS-CoV-2感染可诱发机体细胞因子风暴，导致膀胱功能失调。BKV和HPV通过表达病毒癌蛋白或诱发宿主基因突变进而诱导正常细胞永生化。在临床上，已经观察到病毒与泌尿系统疾病之间存在越来越多的相关性，但是能够直接证明病毒致病的证据并不充分。尿液中还常检出人巨细胞病毒、EB病毒、人疱疹病毒、扭矩特诺病毒等[35]，但是这些病毒与下尿路疾病之间是否具有相关性仍需进一步研究。
受限于病毒培养、病毒株获取和各种病毒的生物学特性，目前对于病毒的探索还处于初步阶段。由于病毒致病的复杂性和隐蔽性，治疗并非易事，需要患者积极参与、临床医生共同决策。定期对患者随访，包括重新评估症状和监测病毒负荷的改变，有助于防止向不可逆损伤的转变。
引用: 祝越轩, 孙旗, 诸章睿, 等. 病毒与下尿路疾病的关系及相关机制研究进展 [J] . 中华泌尿外科杂志, 2024, 45(1) : 75-78.