设置呼气末正压：在膈肌保护性通气中的作用

介绍

在接受有创机械通气的急性低氧血症患者中，施加呼气末正压（PEEP）用于改善氧合和肺部均匀性。然而，PEEP除了对肺部产生影响外，其血流动力学后果是最为人所知并在临床实践中得到考虑的。近年来，有多项研究评估了PEEP对呼吸泵，特别是膈肌的影响。简而言之，这些影响可以归因于对呼吸驱动的调节以及由于（过度）PEEP引起的膈肌位置和形状的变化。在本综述中，我们将简要概述与危重疾病相关的膈肌无力的病理生理学，并详细讨论机械通气患者中设定PEEP对膈肌功能、活动及其几何形态的影响。

危重疾病相关的膈肌功能障碍的机制

危重病患常常出现呼吸肌无力，并伴随着一系列不良影响，包括呼吸机脱机困难。机械通气在危重病患的膈肌无力病理生理中起到重要作用，它可能通过不同途径影响呼吸肌功能。过度辅助通气可能导致膈肌运动减退性萎缩。萎缩特征是由于收缩蛋白丧失而导致肌肉无力。泛素-蛋白酶体通路的激活会导致蛋白质分解增加和收缩蛋白丧失。在机械通气动物模型中，细胞凋亡也被发现对膈肌萎缩起到了贡献。另一方面，机械通气期间膈肌不足的卸载（即通气不足）被认为会导致肌肉损伤和炎症，被称为负荷诱导的肌创伤。尽管负荷诱导的肌创伤已在非呼吸肌中得到证实，但目前对重症监护患者由于负荷过大导致膈肌无力的证据很少。最后，特定类型的患者-呼吸机不同步可能会导致膈肌肌创伤，因为会发生有损伤性的离心（加长）收缩。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）动物模型中，逆向触发引起了膈肌离心收缩，并伴随着膈肌肌创伤。这一点在最近的叙述性综述中有更详细的讨论。本文将重点关注PEEP对膈肌结构和功能的影响。

在临床实践中设置PEEP

在日常实践中，临床医生通常根据气体交换和/或肺力学（呼吸顺应性、驱动压）来逐渐调整PEEP水平。一些随机研究评估了较高与较低PEEP策略的影响，但未能确定普遍与良好预后相关的策略。我们参考了一篇叙述性综述和最近的网络荟萃分析。然而，这些研究没有考虑到PEEP对膈肌的影响，而本文的重点就是探讨这一问题。

PEEP对呼吸驱动和努力的影响

呼吸驱动被定义为脑干呼吸中枢的神经输出，呼吸努力被定义为呼吸肌泵的机械输出。通常情况下，较高的驱动会导致较高的呼吸努力，但在某些情况下，例如呼吸肌无力或肺过度膨胀的患者中，较高的驱动可能无法增加呼吸努力。

呼吸驱动无法直接在床边进行定量测量，因为这需要测量脑干呼吸中枢的电活动。然而，膈肌的电活动被认为是呼吸驱动力的间接指标。P0.1是指在吸气的最初100毫秒内气道压力下降的幅度，也是一种可以在床边测量的呼吸驱动力的间接指标。

目前用于定量呼吸努力的先进技术需要使用食管气囊来测量吸气肌肉压力。然而，这种技术是侵入性的，需要相当大的专业知识，并且尚未在所有ICU呼吸机上常规应用。衡量呼吸努力的非侵入性间接指标是在呼气保持期间气道压力下降，即所谓的阻塞压力（Pocc）。已经提出了Pocc的安全范围，尽管这需要进一步验证。

已有研究提出高呼吸努力可能导致机械通气患者的肺损伤，即所谓的患者自主引发的肺损伤。此外，低呼吸努力和高呼吸努力都与ICU患者的膈肌无力相关。由于呼吸努力在保护肺部和膈肌的机械通气中起着重要作用，监测呼吸努力可能具有临床益处。

研究表明，通气机设置会影响危重病患者的呼吸驱动和努力。在通气的危重病患者中，PEEP可能会增加或减少呼吸驱动力和努力，这可能取决于特定患者的特征。PEEP对呼吸驱动和努力的影响似乎相当复杂。在辅助通气模式下出现自动PEEP的患者中，增加外源性PEEP导致吸气开始时膈肌的电活动降低，表明呼吸驱动下降。在异质性的插管通气患者队列中，通过膈肌电活动评估得出，降低PEEP会增加呼吸驱动。一项最近的大型观察性研究也发现，增加PEEP与P0.1下降相关，表明呼吸驱动降低。总而言之，这些研究表明，增加PEEP通常会导致呼吸驱动下降。

然而，Morais等人研究了ARDS患者（N = 11，PaO2/FiO2范围：79-265 mmHg）在改变PEEP水平对呼吸驱动和努力的影响。在该研究中，呼吸驱动对增加PEEP的反应是不确定的：在6名患者中，从5 cmH2O增加到15 cmH2O的PEEP水平降低了3名患者的呼吸驱动，增加了3名患者的呼吸驱动。通过食管压力波动评估，当增加PEEP水平时，所有患者的呼吸努力均减少。因此，似乎在某些患者中，改变PEEP会导致呼吸驱动和努力的解离。

可以假设，呼吸驱动力对增加PEEP的反应取决于肺可复张性。尽管呼吸驱动主要由脑脊液和血液中的PaCO2（以及pH）水平确定，但其他机制也起着作用。肺部的牵伸和刺激感受器以及呼吸泵、皮层和情绪过程也可以向脑干的呼吸中枢提供反馈。肺C纤维和刺激感受器可能会被肺实变或肺不张所激活。在可复张性高的情况下，增加PEEP可以减少这些感受器的活性，从而降低呼吸驱动。另一方面，如果增加PEEP不能减少实变，增加PEEP将不会影响这些刺激和牵伸感受器的活性，而主要是增加呼气末肺容积，并因此影响膈肌的形态和收缩力。

一般来说，呼吸驱动的降低会导致呼吸努力的减少（图1）。正如之前提到的，Morais等人确实发现在高PEEP水平下呼吸努力减少。此外，在使用头盔持续气道正压通气治疗COVID-19患者时，通过膈肌压力波动量化，随着PEEP水平的增加，呼吸努力也减少。最后，在接受非侵入性通气的健康志愿者中，增加PEEP也会导致呼吸努力的减少。在考虑保护膈肌通气的情况下，呼吸努力的结果至关重要：在呼吸努力（非常）低的情况下，患者可能面临膈肌废用性萎缩的风险，但高呼吸努力可能会对肺部和膈肌造成损伤。在临床实践中，当患者处于辅助通气模式时改变PEEP时，监测呼吸努力是相关的。正如之前提到的，呼吸努力可以通过测量Pocc来评估，或者如果可用的话，可以通过测量食管气囊估计的胸膜压力波动来评估。

图 1. 描述 PEEP 对膈肌可能产生的影响的图表摘要。PEEP：呼气末正压。。

PEEP的急性效应导致膈肌神经机械效率下降

应用PEEP会导致呼气末肺容积增加，从而改变胸廓几何形态。最近一项针对健康志愿者的研究使用核磁共振成像评估了膈肌几何形态。应用PEEP使膈肌向尾部移位，由于呼气末肺容积增加，其接触区域缩短（详见图2）。此外，膈肌的神经机械效率（即膈肌压力与其电活动的归一化比值）随着PEEP水平的增加而降低（图1和图3）。下面的机制可能解释了这些发现。当较高的PEEP水平增加肺容积时，接触区域内的肌纤维缩短。这导致肌纤维内肌球蛋白和肌动蛋白丝（收缩蛋白）之间的重叠不完全。由于力的产生依赖于这些丝的充分重叠，膈肌的神经机械效率降低（图3，T1）。因此，急性增加PEEP可能会由于肌纤维在长度张力曲线上处于次优位置而降低膈肌的产力能力（图3，T1）。这导致在驱动保持恒定的情况下呼吸努力显著减少（图1）。

图 2. 健康志愿者在 2（左）和 15（右）cmH2O 的无创通气条件下应用 PEEP 时的磁共振图像。这说明了由于 PEEP 的增加，穹顶向尾部移动（虚线），附着区长度减少（ZOA，实线）。ZOA 用肋骨旁的虚线管标记，可以看到 ZOA 尾部插入处的白色圆圈。PEEP：呼气内正压。。

图 3. PEEP 对横膈膜急性和亚急性影响的描述。从 T0 到 T1，引入 PEEP 会增加呼气末肺容量，从而使横膈膜向尾部移位。这导致肌肉纤维缩短。作为一种急性效应，神经机械效率降低，导致呼吸驱动力和用力脱钩。长时间使用 PEEP（T2）后，肌纤维被吸收以恢复肌肉的长度-张力关系。推测这可能会导致撤机后（T3）膈肌更加薄弱，因为在撤除 PEEP 后，膈肌受到拉伸，肌丝的重叠未达到最佳状态。PEEP：呼气末正压。

确实，在一项最近对ICU患者进行的观察性研究中，使用超声评估膈肌时发现，增加PEEP水平会降低膈肌的增厚率。假设增厚率与呼吸努力相关，这表明增加PEEP会降低ICU患者膈肌的收缩效率。这可能是由于PEEP对膈肌几何形态的影响所致。

长时间呼气末正压后膈肌重塑

在动物模型中已经证明，长时间使用PEEP后，接触区域内的膈肌肌纤维会通过吸收肌节（收缩单元）来适应其改变的几何形态，从而恢复力量产生的最佳长度（图3，T2）。串联部分肌节的丧失被称为“纵向萎缩”。相对于众所周知的横向萎缩（即肌肉变薄），纵向萎缩表现为肌肉长度的减少。这种长度适应被假设会通过以下机制导致脱机失败。在自主呼吸试验中，PEEP被急剧撤离。因此，呼气末肺容积减少，而缩短（纵向萎缩）的膈肌被拉伸。这可能会导致肌球蛋白和肌动蛋白丝之间的重叠不足，从而导致力量生成能力受损（图3，T3）。相对于众所周知的横向萎缩（即肌肉变薄），纵向萎缩表现为肌肉长度的减少。这种长度适应被假设会通过以下机制导致脱机失败。在自主呼吸试验中，PEEP被急剧撤离。因此，呼气末肺容积减少，而缩短（纵向萎缩）的膈肌被拉伸。这可能会导致肌球蛋白和肌动蛋白丝之间的重叠不足，从而导致力量生成能力受损（图3，T3）。

纵向萎缩可能不是长期应用PEEP引起的膈肌适应的唯一因素。在一项针对长期机械通气的兔子的研究中，PEEP被显示为引起膈肌中的胶原沉积和纤维化。目前，在ICU患者中还没有关于PEEP引起的膈肌重塑或纵向萎缩的数据可用。

膈肌血流

最近的动物研究表明，PEEP的应用与膈肌血流受损有关，在较高的PEEP水平下效果更为显著。这种效应可以归因于胸腔内压力的（进一步）增加以及同时发生的胸腔血管受压，再加上膈肌活动的缺失。血流减少可能会导致机械通气期间膈肌功能障碍的发展，由于供氧能力下降和废物的清除受阻。

膈肌作为一种制动器：PEEP的作用

膈肌是产生吸气流量的主要肌肉。然而，最近认识到膈肌在呼气期间也可能是活跃的。有人提出，在呼气阶段激活膈肌可以降低呼气流速，从而限制肺不张的发生。因此，膈肌在其肌纤维伸长时保持活动，产生伸长性收缩。有人认为这些伸长性收缩对膈肌结构既有害又有益。伸长性收缩可能增加肌纤维的应变，尤其与同心收缩相比，这可能导致肌肉创伤，但也有可能预防肌肉（横断面）萎缩。

Pellegrini等人在ARDS猪模型中证明了膈肌在呼气期间的电活动。当减少PEEP时，实验模型中的呼气期膈肌活动增加，这可能意味着膈肌的保护性反射作用。使用镇静和肌松剂减少呼气期活动会增加肺不张，从而确认了膈肌在呼气期间的复张可以限制肺不张和潮气量肺复张的假设。与这些观察一致，在年幼儿童中，在呼气期间膈肌的电活动在零PEEP下增加。这种活动被认为是为了减缓膈肌在呼气期间向头部移动的速度，这支持了膈肌“制动”的假设，以保持肺部开放，防止肺不张。因此，低PEEP可能会增加膈肌的伸长性收缩水平。这些机制尚未在体内研究，这是一个重要的下一步研究方向。

内源性PEEP

自动PEEP，或内源性PEEP，是在设定的（外源性）PEEP水平之上的呼气末压力。这是由于气道阻力增加，在阻塞性气道疾病中常见。本综述中描述的高PEEP水平对膈肌的影响也适用于（高）自动PEEP的情况，因为自动PEEP会增加呼气末肺容积。此外，自动PEEP可能会由于对吸气和呼气时机的影响而引起患者-呼吸机不同步。反过来，患者-呼吸机不同步可能对膈肌产生不良影响。在最近一项针对兔子ARDS模型的研究中，出现了逆向触发和呼吸堆积，导致膈肌和肺损伤。然而，在另一项针对ARDS猪模型的研究中，并未发现患者-呼吸机不同步引起的膈肌肌创伤的迹象。一个可能的解释是与这些不同步相关的膈肌的努力。

当设定PEEP时，我们是否应该考虑呼吸泵的因素？

如上所述，设定PEEP可能会影响膈肌的结构、活动和几何形态。这些数据为呼吸机辅助下危重病患者膈肌无力的病理生理学提供了新的见解。然而，目前尚需进一步研究膈肌由于PEEP设置而发生的改变是否会影响患者的预后，特别是拔管持续时间。在临床实践中，目前调整PEEP的目的是改善氧合和肺均匀性，促进肺保护性通气。根据现有证据，PEEP调整的优先考虑应集中在肺部。但是，临床医生可以考虑PEEP对膈肌的影响。首先，高PEEP引起的膈肌神经机械效率降低有利于将PEEP设置得尽可能低，同时防止肺萎陷。需要注意的是，膈肌神经机械效率降低意味着相同机械输出需要更高的呼吸驱动。研究表明，高呼吸驱动与呼吸困难感相关。降低PEEP将最小化膈肌神经机械效率的降低（图1和3），因为膈肌的力长关系更加优化（还可以参考“PEEP作为急性影响导致膈肌神经机械效率降低”一节）。其次，调整PEEP设置可以调节呼吸驱动和相应的呼吸努力（图1），这对于在支持性机械通气阶段保护膈肌功能以及减轻呼吸困难感非常重要。很难预测在改变PEEP时呼吸驱动会增加还是减少，但可以通过床边使用P0.1或测量膈肌电活动来评估。最终，在膈肌保护性通气中，呼吸努力是最重要的，而这可以通过调节PEEP来实现（图1）。呼吸努力可以通过测量吸气闭合压力在床边进行监测。当然，调节呼吸驱动和努力对于肺保护性通气也很重要，这在Spinelli等人的综述中有详细描述。

结论

总之，设定PEEP在肺部和膈肌保护性通气中都扮演着重要角色。高和低的PEEP水平都有可能引入或加重膈肌肌创伤（见图1）。因此，在临床环境中考虑PEEP对膈肌的影响是相关的，特别是对于有患膈肌肌创伤风险的患者来说。

要点

呼气末正压（PEEP）降低了膈肌的神经机械效率。

长期应用PEEP可能导致膈肌重塑。

PEEP可以调节呼吸驱动和伴随的呼吸努力，这在保护膈肌和肺的通气中非常重要。

来源：Setting positive end-expiratory pressure: role in diaphragm-protective ventilation.Curr Opin Crit Care 2023, 30:000–000.DOI:10.1097/MCC.0000000000001126

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