原发性醛固酮增多症慢性肾损伤的研究进展
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原发性醛固酮增多症慢性肾损伤的研究进展
原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism）是指醛固酮的过量产生，以往被认为是罕见疾病。随着诊断方法的进步，原发性醛固酮增多症已被确定为继发性高血压的最常见原因。高血压患者中原发性醛固酮增多症患病率为5%~10%，在难治性高血压患者中患病率甚至更高[1-2]。醛固酮过量会导致许多问题，包括高血压、电解质失衡以及结构和功能性靶器官变化[3]。早在20世纪五六十年代就有学者研究醛固酮与肾脏之间的关系。后来，动物实验和临床研究表明，醛固酮水平升高与肾脏疾病的进展有关，甚至有研究发现醛固酮水平与肾小球滤过率呈负相关。
原发性醛固酮增多症的肾脏损害
一、原发性醛固酮增多症肾脏损害机制
1. 醛固酮的肾脏炎性作用：醛固酮首先通过调节炎症细胞浸润和黏附起促炎作用。炎症细胞浸润是肾损害的主要原因之一。炎症是宿主对损伤反应防御机制的重要组成部分。炎症细胞被激活产生破坏组织的活性氧（reactive oxygen species，ROS）等分子，无法改善的炎症往往会发展成纤维化疾病[4]。巨噬细胞是一类单核吞噬细胞家族成员，是参与炎症反应的多变性炎症细胞，在肾损伤、炎症和纤维化中起关键作用，而醛固酮促进肾脏中的巨噬细胞浸润[5-6]。Barrera-Chimal等[7]证明醛固酮调节巨噬细胞活化，诱导巨噬细胞的促炎特征，增加肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、单核细胞化学吸引蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）、T细胞激活分泌调节因子（reduced upon activation mormal T expression and secreted, RANTES）和白介素-12（interleukin-12, IL-12）的表达增加。醛固酮还增加ROS的形成，诱导炎症，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一种真核转录因子，广泛参与免疫、炎症、应激等反应的生理病理过程。醛固酮可激活肾小管NF-кB信号通道, 导致TNF-α、IL-1和环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）蛋白的过表达[8]。醛固酮通过多种机制增加ROS的产生，其机制可能与醛固酮诱导还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性增强和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶表达降低有关。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶水平降低，从而使NADP+还原为NADPH受阻，进而增加ROS[7]。
2. 醛固酮致肾脏纤维化：醛固酮是有丝分裂和胶原蛋白合成的激动剂之一，能进一步促进肾脏纤维化。肾脏纤维化是间质成纤维细胞增殖过度以及细胞外基质组分的产生和降解不平衡的最终结果。有证据表明醛固酮促进成纤维细胞生长和增殖，其通过激活细胞内信号转导途径及负责涉及丝裂原活化蛋白激酶的细胞生长和分化[4]。通过与血管紧张素Ⅱ相互作用，醛固酮还增加纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的表达[9]，这种信号转导通过糖皮质激素反应性元素和位于 PAI-1 启动子中的血清诱导元素发生。Gifford等[10]证实持续表达PAI-1有助于肾上皮细胞去分化、G2/M增殖抑制、纤维生成和细胞凋亡，这表明PAI-1表达有利于细胞外基质积累和肾瘢痕形成，最终促进肾纤维化。醛固酮还可刺激其他促纤维化分子的表达，在一定程度上促进醛固酮诱导的纤维化[11]，如转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）[12]、骨桥蛋白[13]和半乳糖凝集素-3等。醛固酮还可抑制一氧化氮的释放，刺激表皮生长因子受体的表达；诱导血管紧张素受体Ⅱ受体表达上调与血管紧张素Ⅱ协同作用促进肾脏的纤维化[14]。
3. 醛固酮对肾血管的作用：盐皮质激素受体的激活对血管功能和结构的影响被认为是醛固酮引起肾损伤的机制。血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中的受体激活导致内皮功能障碍，氧化应激增加（潜在破坏性ROS的产生超过内源性抗氧化能力），最终导致血管损伤和重塑，导致动脉顺应性和血管收缩功能降低[14]。醛固酮通常与远端肾小管中的盐皮质激素受体结合，增加肾脏对钠离子的重吸收，从而导致肾小球血压、肾灌注压升高，肾素抑制和肾内血管阻力降低等，这些变化可导致肾小球玻璃样变、肾小球前动脉硬化及高血压性肾硬化，长期作用下会降低毛细血管的供氧能力进而引起肾损伤。
二、原发性醛固酮增多症的肾损害临床表现
原发性醛固酮增多症患者肾脏损害常表现为肾小球高滤过和蛋白尿[15-16]。肾纤维化、血管损伤和肾足细胞损伤致肾功能下降。关于原发性醛固酮增多症患者肾功能的早期研究显示，肾脏损伤患病率存在高度异质性[17⇓-19]。1977年，Danforth等[19]率先在原发性醛固酮增多症患者的肾活检中报道中度至重度肾实质损伤。李南方等[20]的研究表明，与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者蛋白尿检出率更高，在校正年龄、高血压、病程后差异仍然有统计学意义。蛋白尿这一早期体征与进行性肾小球硬化、肾小管间质炎症和瘢痕形成有关，通常导致患者进行性肾功能丧失。临床研究也表明蛋白尿是发生肾小球损伤的早期标志[21]，是慢性肾脏疾病进展为终末期肾脏病的预测因子，也是终末期肾脏病发病率和死亡率增加的独立危险因素[22]。
近期一项病例对照研究分析了50例原发性醛固酮增多症患者和50例原发性高血压患者慢性肾脏病及进行性肾功能损害的风险，与年龄、性别和血压水平相匹配的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的慢性肾脏病患病率更高[23]。此外，在整个随访过程中原发性醛固酮增多症患者肾功能损害的风险显著增加，并且与血压控制程度无关。国内姬文娜等[24]的研究分析了57例符合其研究条件的原发性醛固酮增多症患者，证明大部分患者有明显肾脏损伤，其中超过半数出现肾小球滤过率下降或者尿液中检测有尿蛋白，这高度表明原发性醛固酮增多症患者在肾功能损害方面的危险度增加。该研究更进一步证实血清钾离子浓度、血肌酐浓度、血尿酸浓度、尿β2微球蛋白及尿微量蛋白与原发性醛固酮增多症患者肾功能损害有关，其中尿β2微球蛋白是独立预测肾小球滤过率下降的临床因素。
2020年一项荟萃分析对15 000例高血压患者（包括6 056例原发性醛固酮增多症患者）的分析显示，与非醛固酮性高血压参与者相比，原发性醛固酮增多症患者的肾小球滤过率增加，蛋白尿更严重[16]。随访研究进一步表明，原发性醛固酮增多症患者肾功能损害的风险大于原发性高血压肾功能损害程度[23]。
有临床研究表明，血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC）与肾功能不全有关，与同等级血压的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的肾脏并发症发生率更高[25]。高醛固酮浓度可能导致更明显的肾损伤（包括肾小球和肾小管）[26⇓-28]。Reincke等[29]和Kawashima等[30]都发现白蛋白尿的患病率增加，并且原发性醛固酮增多症患者的肾小球滤过率降低，而与其他已知的危险因素无关。因此，因醛固酮分泌过多的原发性醛固酮增多症患者引起的肾损害比原发性高血压患者更早、更严重。
日本一项研究[26]分析19例原发性醛固酮增多症患者的肾脏结果，以及与22 例肾小球滤过率相匹配的无肾病或内分泌疾病原发性高血压患者的肾脏病理进行比较。结果表明，肾损伤在原发性醛固酮增多症患者比原发性高血压患者更明显。此外研究结果还表明，使用醛固酮拮抗剂或阻断剂进行早期医疗干预，其剂量足以预防原发性醛固酮增多症患者的不可逆性肾损伤。因此临床医师了解原发性醛固酮增多症患者可能存在的潜在肾损伤并早期进行干预，患者受益较大。
原发性醛固酮增多症肾脏损害治疗
原发性醛固酮增多症肾损害的最佳治疗策略在于解决原发病，大量证据表明醛固酮通过复杂的机制介导持续性肾脏损伤。而其治疗旨在降低高血压、纠正低钾血症和消除醛固酮过量引起的靶器官损害。其主要治疗策略取决于原发性醛固酮增多症亚型[31-32]，单侧肾上腺病变首选手术治疗，对于双侧病变、不宜进行手术或者不接受手术的患者首选药物盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）治疗[33-34]。研究证明 MRA能诱导抑制促炎细胞因子、化学引诱剂和促氧化剂的分泌，并增加肾组织中的抗炎细胞因子，另外还可减少胶原沉积，预防肾纤维化[35]。Chrissobolis[36]的研究发现，盐皮质激素对血管具有损伤作用，而MRA可通过改善内皮功能障碍、减少肥大细胞和重塑从而减少血管及器官损害，进而对血管起到保护作用。
目前专家共识[37]推荐原发性醛固酮增多症的药物治疗首选螺内酯，其是一种竞争性醛固酮受体拮抗剂，与肾脏远端小管细胞中的醛固酮受体竞争性结合，阻碍Na+-K+交换和Na+-H+交换，增加Na+与H+的排出，从而减少循环血量、降低血压，进而保护肾脏。使用期间注意监测血钾水平，慢性肾功能不全患者慎用。螺内酯因抗雄激素的作用，致患者体内黄体酮、睾酮等性激素水平下降，导致男性出现女性化第二性征或勃起障碍，女性出现毛发变粗、月经失调、性欲降低等[38]，但女性耐受性好得多，月经不调相对较少[39]。若患者使用螺内酯不耐受可使用二线药物，如依普利酮，对盐皮质激素受体亲和力低但选择性高。杨汉继等[40]研究指出依普利酮可通过下调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达抑制实验鼠肾脏病理性血管新生并减轻纤维化损伤。依普利酮耐受性良好，不良事件的发生率少，但同样在高钾血症及严重肾功能不全患者中需慎用。
小结
原发性醛固酮增多症肾脏的靶器官损害风险高于原发性高血压，其导致肾脏损害的主要影响因素是过量醛固酮与盐皮质激素的结合。因此对于原发性醛固酮增多症应做到早发现、早诊断、早治疗；有效控制血压，尽早预防慢性肾脏病的进展及后续并发症。目前原发性醛固酮增多症的肾损害机制研究在动物研究与临床研究都取得一定的进展，但其损害的机制是多元的，因此仍需进一步完善研究。相信随着醛固酮对靶器官损害研究机制的进一步发展，未来能够更好地指导原发性醛固酮患者临床用药及相关治疗。
引用：赖莉琴, 龚艳春. 原发性醛固酮增多症慢性肾损伤的研究进展[J]. 内科理论与实践, 2023, 18(03): 211-214 doi:10.16138/j.1673-6087.2023.03.016