原发性醛固酮增多症的治疗有无第三条路可走？
原发性醛固酮增多症的治疗有无第三条路可走？
原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是最常见的继发性高血压病因之一，其患病率在高血压患者中达10%~20%［1］，常导致难治性高血压，显著增加心脑血管和肾脏病的风险［2, 3, 4］。因此，早期诊断和规范治疗PA对预防远期心脑血管事件十分关键。然而，目前高血压患者中PA筛查率不足1%，大量PA仍按普通高血压治疗［2］。国际内分泌学会于2008年首次推出PA临床实践指南后，国内外许多学术组织也陆续发表PA诊治指南、声明和共识，但有关PA治疗原则并没有实质性变化［5］。依据影像学及病理学改变，PA常分为醛固酮瘤和特发性醛固酮增多症（简称特醛症），前者约占30%，需外科手术，后者约占60%，推荐药物治疗［6, 7］。近年随着PA临床研究的不断深入，一些新的干预措施展现出了明显优势，挑战现有PA的治疗原则。本文就目前PA治疗存在的主要问题和发展前景进行评论。
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一、PA传统治疗方法存在的主要问题
1.PA药物治疗的窘境：20世纪50年代中叶盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）螺内酯问世，并被用于PA的治疗，尤其适用于特醛症，但迄今尚缺乏MRA治疗PA的长期大样本、前瞻性、随机对照试验，MRA的远期疗效和依从性仍不清楚［8］。有研究发现MRA治疗并没有降低PA患者的远期心脑血管风险，尤其是在肾素抑制未解除者中［9］。解除肾素抑制需予足量的MRA，但长期服用大剂量MRA的副作用发生率高达50%，常见男性乳房发育等，治疗终止率达30.7%［10］。此外，MRA仅在受体水平阻断醛固酮发挥作用，但不能减少肾上腺分泌醛固酮，且醛固酮可不依赖其受体而发挥作用。其他MRA（如依普利酮）的副作用虽较螺内酯少，但国内应用较少。近年研发的非奈利酮对糖尿病肾病有较好的疗效［11］，但尚缺乏治疗PA的循证医学证据。高选择性醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat的Ⅱ期临床研究结果显示，其对顽固性高血压具有较好疗效，且能显著降低血醛固酮水平、升高血肾素水平［12］，但能否用于PA治疗尚不清楚。总之，PA的药物治疗仍处于适用药物少、疗效有限、副作用多及依从性差的窘境。
2.PA手术治疗的困惑：1956年已有手术切除醛固酮瘤的报道，大量研究表明手术能改善PA患者的心血管预后［13, 14］，但手术仅适用于部分PA患者，如醛固酮瘤、原发性肾上腺皮质增生和分泌醛固酮的肾上腺皮质癌。一项国际多中心临床研究提出了肾上腺切除术治疗PA疗效的评估标准（即PASO标准），并采用该标准回顾性地分析了PA患者术后临床和生化指标，结果显示术后血压控制率仅为37%~52%，生化完全控制率（血钾、醛固酮及血醛固酮与肾素比值正常）>90%［15］。若PA患者合并原发性高血压、心脑肾严重损害、代谢紊乱等，术后仍需长期服用降压药［15, 16］。术后血压和生化缓解率还与术前检查手段以及PA类型等有关，有研究报道PA患者中术前进行肾上腺静脉取血（adrenal vein sampling，AVS）检查者的手术效果明显优于仅依据CT检查者［17］。然而，符合手术指征的PA患者中仍有10%~30%不愿接受手术治疗，主要原因包括患者症状及体征不明显、服药有效、检查结果不确定及担忧手术风险等［18］。此外，肾上腺全切术后约27%的患者会出现肾上腺皮质功能减退，6.9%可发生肾上腺危象［19］。因此，手术虽疗效确切，但对于是否选择手术治疗仍有一些主、客观因素困惑医生及患者。
二、肾上腺消融术是对PA传统治疗的重要补充
近20年来在影像学技术引导下，应用经皮射频、微波、激光、冷冻、导管化学栓塞等消融技术治疗醛固酮瘤的报道逐渐增多。消融技术的基本原理是利用物理产热或制冷、化学溶剂侵蚀凝固蛋白等效应造成细胞死亡和溶解，从而减少醛固酮的分泌［20］。肾上腺消融的适应证包括药物治疗效果欠佳、不能耐受药物副作用且无外科手术适应证者；有手术指征但不愿接受外科手术或手术风险大者；外科手术后仍有症状，经药物治疗疗效欠佳者［7］。消融方式主要包括影像技术引导经皮物理或化学消融 及经导管肾上腺消融。本团队近年应用经导管肾上腺消融治疗特醛症及醛固酮瘤，采用PASO标准评估结果显示高血压缓解率达61%~81%，生化缓解率>80%，血压控制率与手术相当，而生化改善稍逊于手术治疗；但与药物治疗相比其具有明显优势，如降低血醛固酮水平、升高血肾素水平效果优于药物治疗，且能明显减少用药种类及药物剂量［21, 22, 23］。目前肾上腺消融术多用于醛固酮瘤的治疗，对于双侧病变的特醛症仍选择药物治疗为主。总之，经导管肾上腺消融术的疗效确切、安全且副作用少，对传统PA治疗是一重要补充［24］。目前，日本、意大利及国内多个学术组织编写的PA诊治指南均对肾上腺消融术进行了推荐［25, 26, 27］。但如要推广该技术，尚需更多大样本的随机对照试验验证，客观评估其临床疗效。药物、外科手术及消融术治疗PA的特点见表1，不同的肾上腺消融方式的异同见表2。
三、肾上腺消融术存在的问题与发展前景
目前，肾上腺消融术尚有以下问题需进一步解决：（1）适应证的选择。需明确以下情形PA患者是否适于消融治疗，如AVS明确诊断为等势分泌，症状典型，药物疗效欠佳；肾上腺无影像学改变，但一侧优势分泌，外科不考虑手术；药物治疗后血压控制良好，血钾正常，但呈持续低肾素状态，且有明显心肾靶器官损害。（2）远期疗效的评估。肾上腺消融术能否减少远期心脑血管事件尚无临床证据，需加强这方面的随访研究。（3）疗效的提高。目前肾上腺消融术无效率20%~30%，需进一步探讨疗效与哪些因素有关。另外，专用消融导管的研制与选择，及消融毁损范围的评估均是影响疗效的重要因素。（4）肾上腺消融术能否用于除PA以外的其他肾上腺源性高血压治疗？已有个案报道用肾上腺消融术治疗皮质醇增多症及嗜铬细胞瘤［29］。（5）肾上腺消融术与去肾交感神经（renal denervation，RDN）消融术能否联用［30］？两项技术在临床适应证、原理及评估方面有差别（表3），目前原发合并继发性高血压这类复合型高血压并不少见，只要把握好指征，符合伦理原则，不妨可探索肾上腺消融术联合RDN对这类复合型高血压的作用。（6）多学科合作。目前肾上腺消融术多由放射介入科或高血压科或心内科独立开展，受专业局限，在PA筛查流程方面不够规范，一些重要的检查结果缺如，也缺乏规范的长期随访观察［31］。因此，建议开展此项技术实行内分泌科、泌尿外科、影像科、心内科和介入科等多学科联合模式，做好术前评估、精准消融、术后管理，从而提高远期疗效。
总之，PA患病率高，危害性大，临床治疗存在瓶颈。对于不适宜药物及手术治疗的PA患者，肾上腺消融术是可供选择的第三条路。
引用：祝之明, 伍豪. 原发性醛固酮增多症的治疗有无第三条路可走？[J]. 中华心血管病杂志, 2023, 51(11): 1126-1129.
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