凯莱英生物高放博士：技术驱动工艺迭代，让中国mRNA CDMO走向世界
高放博士现任凯莱英生物副总经理，负责mRNA业务领域的能力建设与订单承接等工作。他曾任职于英国国家生物标准与控制研究所(NIBSC)/英国药品和医疗用品管理局(MHRA)14年，担任理化分析部门高级科学家至首席科学家，在生物制品分析、法规、质量控制和标准制定以及生物标准品开发建立方面拥有十分丰富的经验。
mRNA应用场景不止于新冠，
CDMO需求不容小觑
mRNA，又称为信使核糖核酸，由DNA为模板转录而成，作为中心法则的关键一环指导蛋白质的合成。mRNA技术则是将体外合成的mRNA分子导入细胞质，在胞内翻译成蛋白质。
尽管mRNA技术在新冠疫苗的研发和转化中取得了空前的成功，但该技术的应用潜力却远不止于此。目前行业内也在积极探索mRNA技术在其他传染性疾病疫苗、罕见病、肿瘤免疫治疗等多领域的开发潜力。Nature曾发表一篇对mRNA药物市场分析的文章，并预测其 2035年的全球市场规模或将达到230亿美元，市场前景广阔。
据医药魔方NextPharma数据库统计，截至2月16日，全球有将近310个mRNA疗法（含mRNA疫苗/药物）管线披露，其中170多个项目已经进入临床阶段。Moderna开发的mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157/V940与默沙东K药的组合疗法已经在关键性临床试验中取得积极结果，也为mRNA应用场景“再添一把火”。
“鉴于mRNA可编码几乎所有蛋白质，因此理论上它具备治疗所有因蛋白质功能异常导致疾病的适应症。并且，mRNA疗法还可作用于传统蛋白药物难以结合的胞内靶点，且无DNA整合风险。”高放博士在接受采访时表示，“这些独特优势让mRNA疗法成为近期炙手可热的明星领域。基于此，背后的CDMO需求也不容小觑。”
而谈到mRNA CDMO如何开展？他表示这背后既有与传统小分子药物、大分子药物相似的GMP规范与操作流程；但是相对来说，mRNA的CDMO更为复杂，涉及质粒、非病毒载体递送系统等多种关键物料，在我国也尚未建立成熟且稳定的临床样品及商业化生产质控体系。
随着近年来mRNA疫苗和药物热度持续飙升，国内大量资本和企业入局这一赛道，但与国外相比进度仍然稍显落后，短时间内也难以有更大的突破。究其根本原因，mRNA领域技术壁垒高，存在大量专利限制，国内产业链生态的成熟也尚需时日。
由于工艺流程复杂且多维度的严格质量控制策略，最终实现mRNA药物的大规模化生产依旧面临巨大挑战。高放博士对此谈到：“总的来说，实现规模化生产工艺的挑战主要来自三方面：一是原材料的供应问题，mRNA生产过程中需要大量酶、核苷底物等原料，能否及时供应是制约规模化生产的重要因素；二是上游质粒发酵规模与产能，尤其是在制备质粒的厂房面积和使用设备的投入上，也是耗资巨大的；三是LNP包封，这方面除了专利和技术问题，设备也成为一大难点。坦白说目前市场上标准化的LNP包封设备基本只能满足到中试阶段，能够满足商业化生产的包封设备几乎没有。像辉瑞、Moderna已上市的mRNA疫苗皆是定制化的生产设备。”
换句话说，就是mRNA规模化生产过程中，几乎每一步都存在重要挑战。以mRNA药物开发过程中需要的质粒为例，质粒发酵生产属于mRNA技术工业化生产上游环节，高质量的质粒模板，既可以提升mRNA合成反应的产量和质量，又可以降低后续环节mRNA项目研发难度。良好的生产工艺起始于理性的质粒载体设计，高纯度的质粒模板会极大减轻下游mRNA合成和纯化工艺的技术开发压力。
质粒涉及到超螺旋、线性、开环等不同构象。超螺旋被认为是一种能够最有效地提高转染效率和目的基因表达量的质粒形态，在基因治疗和DNA疫苗的研究中更是对药用质粒的超螺旋含量做了明确要求(FDA:>80%，NMPA:≥90%)。如果要提高质粒的超螺旋含量，则需要从质粒发酵生产着手，而这个过程中菌种直接影响生产效率、质粒产量以及质量，也对质粒发酵工艺工业体系提出了比较高的要求。
因为mRNA无论是作为疫苗还是药物，如果从源头的质粒发酵工艺就没有做好，注射入体内后，患者很可能出现强烈的不良反应，甚至危及生命。因此从工艺角度着手，优化质粒发酵以及后续的每一个工艺操作步骤，提高产品质量、降低生产成本是每一家mRNA研发和生产企业需要持续考量的。
在高放博士看来，规模化生产工艺上的难点是相关开发企业委托CDMO服务以期解决的问题。“在实验室中，科研团队可以在短时间内拿到目标产品，但扩大到规模化生产还是非常挑战，而且很多研发企业在获得IND之前也无法承担高额的重资产投入，而这恰恰正是专业CDMO服务的意义所在。“他补充道。
“质量分析也是研发企业面临的挑战，mRNA产品的表征鉴定与质量控制严格，所需的仪器设备较为昂贵。”高放博士提到，“相对来说，早期研发企业不太有能力或者无法承受分析设备的高额投入；而CDMO由于善于管理各类重资产投入和精益化运营管理，同时多项目平台化的服务支持也能更好的提升重资产的使用效率，因此专业从事mRNA CDMO的企业一般拥有非常全面的质粒/mRNA分析方法、表征方法支持，从质粒、mRNA原液到mRNA-LNP制剂每个环节都有十余项不同检测项目，从而可以为研发企业高效优质的解决这一难点。”
以传统小分子CDMO起家的凯莱英医药集团，在几十年的服务客户历程中沉淀收获了诸多心得与体会。公开信息显示，凯莱英医药集团已经将CDMO能力拓展到了多肽、寡核苷酸、抗体/重组蛋白药物、ADC、mAb、mRNA以及临床等新兴业务赛道。
该公司在小分子药物领域形成的技术积淀和质量、服务管理体系能否成功代入mRNA CDMO的应用领域？在高放博士眼里，答案是显然的：“凯莱英生物依托凯莱英医药集团，拥有得天独厚的优势，在前瞻性技术储备、GMP生产、供应链、项目管理体系等方面积累了成熟的经验，目前凯莱英生物针对质粒、mRNA在内的生物药工艺开发和生产也组建了一支具备丰富行业经验的技术团队。” 高放博士强调，“我们聚焦客户关注点，不断摸索优化工艺，从质粒的发酵产量与质量、纯化收率到mRNA 加帽方法、IVT产量、LNP包封效果及纯化后最终得率、稳定性，致力于为客户带来更高效的体验。”
具体展开来说，正是看到质粒生产环节在整个mRNA技术工业转化中有着举足轻重的作用，凯莱英生物搭建了一整套质粒工艺开发和生产体系，其中包括从菌株构建，到发酵、菌体收集及放行检测；并搭建了质粒开发平台、mRNA体外转录平台、GMP中试生产平台、LNP制剂开发平台。其中，LNP制剂开发平台引入了制剂处方开发、微流控等LNP包封工艺开发、LNP纯化工艺开发、LNP低温保护及开发等工艺优化体系。
2021年8月，凯莱英生物已与近岸蛋白签订合作协议，将全力保障核苷底物、酶等原料供应充足；此外，其质粒生产工艺经过不断优化，具有以下优点：周期短，可实现高密度发酵；产量高，稳定性好；回收效率高，质量稳定，能够提供临床前研究质粒生产（mg到g级别）、临床及商业化阶段GMP质粒（1-100g）。”
据了解，凯莱英生物在2022年年中已完成2x2000L一次性生物反应器抗体原液产能建设和2x500L ADC商业化偶联原液产能建设；目前苏州业务CGT版块已承接多个早期研发项目和IND项目，具备质粒和mRNA的中试产能和IND申报一站式CDMO能力。
凯莱英医药集团在2022年半年报中提到，集团超过85%收入都是来自海外订单，对于mRNA CDMO业务是否也将走出国门这个问题，高放博士斩钉截铁地说道：“这不是概率问题，是必须要走出去的。新冠将mRNA药品推向台前，但是迟早要回归正轨。mRNA疗法最早是为了肿瘤免疫治疗而量身打造，而目前国内外肿瘤适应症的未满足临床需求也在逐年攀升，这个刚性需求一直存在。”
“mRNA CDMO业务国际化的第一步首先要了解市场，包括适应症和靶点；其次，要熟悉国外监管的具体要求，确保生产工艺、质量与国外接轨。”高放博士强调，“国内外监管要求差别还体现在，对于疫苗商业化生产，国内需要甲方公司自己投产生产，但国外没有硬性要求。例如，研发了首个新冠mRNA疫苗的Moderna就并非委托一家CDMO生产，在欧洲先是委托瑞士龙沙（Lonza）生产原液，后运到西班牙委托罗维（ROVI）做灌装。”
采访最后，高放博士表示，国内mRNA CDMO找准时机，做好定位，走出国门是水到渠成的事情。
结语
mRNA自发现至今已近70年，作为一个新兴的热门赛道，也必将出现更多成熟的技术。mRNA疗法的崛起也将对整个产业链上下游企业都带来爆发式增量的成长，CDMO企业作为中间重要环节，不仅能够降低研发和生产成本，也能缩短研发周期，加快转化和上市进度。期待以凯莱英生物为代表的专业CDMO企业，能够助力mRNA从技术到产品的转化，最终赋能行业发展。
关于凯莱英生物
凯莱英生物是凯莱英医药集团 (股票代码: 002821.SZ/6821.HK) 战略新兴业务板块的核心业务之一，凯莱英生物致力于成为技术驱动、服务定制、质量卓越、效率优异、全面赋能的生物大分子CDMO一站式服务平台。为客户提供抗体和重组蛋白药物、抗体偶联药物 (ADC) 、质粒和mRNA、各类生物药制剂灌装、分析方法开发与检测服务、以及国内外注册与申报等全方位、定制化、一站式的综合服务。