新型siRNA-ACO偶联物--有望打破siRNA肝靶向局限！中美瑞康可递送中枢神经系统的RAG-17获FDA孤儿药认定

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3月3日，Ractigen Therapeutics（“中美瑞康”）宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已授予RAG-17孤儿药称号，这是一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的新型siRNA药物。

Ractigen公司创始人、总裁兼首席执行官李龙承博士表示:“FDA授予RAG-17孤儿药称号的决定是RAG-17的一个重要而有价值的里程碑，考虑到患有这种严重疾病的人存在重大未满足的医疗需求，我们渴望尽快将RAG-17用于ALS患者，因为我们相信与其他方式相比，这种疗法在SOD1突变患者中具有明显更高的疗效。”

Part.1

关于RAG-17

RAG-17是一种治疗性siRNA，旨在靶向并降低已知导致ALS的致病性突变SOD1的表达。RAG-17基于公司SCAD（智能化学辅助递送）递送平台开发，其中siRNA与辅助寡核苷酸（ACO）共轭，使其在中枢神经系统组织中具有持久和有效的活性。根据临床前研究，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。相比于ASO药物已广泛应用于CNS疾病，siRNA由于在CNS系统面临递送载体的不耐受性而面临阻碍。发表在《BioRxiv》上的Local administration of a novel siRNA modality into the CNS extends survival and improves motor function in the SOD1G93A mouse model for ALS（doi: https://doi.org/10.1101/2023.02.27.530262）描述了新的siRNA递送载体——辅助寡核苷酸（ACO）共轭物。该ACO（简称AC1）是一个具有PS骨架取代和2'-o-甲氧基乙基(2 ' moe)修饰的14个核苷酸，通过一个短PEG连接体(L9)与siRNA的M3变体（双链长度22nt）的客链（即siSOD1-063M3, 047M3, 104M3, 005M3和258M3）共价连接(下图A)。凝胶转移分析表明，与仅化学修饰的双链体相比，AC1 结合促进了siRNA与人血清因子的相互作用；与序列和化学性质都类似于Tofersen的ASO相比，siRNA-ACO变体(即siSOD1-005M3-AC1或siSOD1-005M3-AC1VP)敲除SOD1更有效。

A：siRNA-ACO结构,其中14 nt ACO(简称AC1)通过短PEG连接器(L9)偶联到客链的3 '端。B:293A和T98G细胞分别转染0.25或2.5 nM浓度的siRNA-ACO(即siSOD1-005M3-AC1)或AC1 24小时.C：通过RT-qPCR在T98G细胞中生成剂量反应曲线，比较在10个处理浓度(即0.0003、0.0009、0.0027、0.0082、0.024、0.074、0.22、0.67、2和6 nM)下，(siSOD1-005M3)与(siSOD1-005M3) AC1偶联时siRNA敲除活性。D:比较siRNA-ACOs在(siSOD1-005M3-AC1VP)或没有(siSOD1-005M3-AC1) 5'VP修饰ASOSOD1时的敲除活性，生成剂量响应曲线。

与 AC1 结合后，siRNA-AOC可在整个大脑和脊髓的动物组织中实现广泛的SOD1抑制活性。通过向 SOD1 G93A小鼠的脑室内 （ICV） 或鞘内 （IT） 注射该siRNA-AOC，与类似于Tofersen的ASO化合物相比，小鼠延缓了疾病进展并延长了动物的存活期，在序列和化学方面具有更高的功效。

siRNA-ACO 治疗可改善 SOD1 G93A小鼠的运动功能

Part.2

关于ALS

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，俗称“渐冻人症”，被称为“全球五大绝症之首”，是一种严重致残的神经退行性疾病，被诊断为ALS的人的预期寿命很短，大多数患者在诊断后的3-5年内死于呼吸衰竭。早期症状通常包括肌肉痉挛、抽搐、虚弱和僵硬，并不可避免地开始出现运动和语言问题，最终表现为辅助呼吸、瘫痪和不可避免的死亡。在全球预估有16.8万人患此病，有近30个基因被证实与ALS的发病相关，其中超氧化物歧化酶1（SOD1）突变的患者约占2%。

截至目前，只有三款治疗ALS的药物被FD批准，分别为Relyvrio、利鲁唑和依达拉奉。但这些药物仅能延缓ALS的病情进展，而无法彻底治愈。因此ALS存在巨大的未满足临床需求。

已获批ALS药物

据统计，近几年ALS药物的市场份额呈逐年增长的趋势。根据Grand View Research的数据，2018年全球ALS治疗市场规模约为5.4亿美元，预计到2026年将达8.9亿美元，2019-2026期间CAGR将为5.8%。

目前全球有上百款ALS新药在研，其中针对SOD1突变的在研新药十余个，进展最快的是渤健和Ionis联合开发的Tofersen，目前欧洲药品管理局（EMA）已接受其上市许可申请（MAA），PDUFA目标日期定为2023年4月25日。Tofersen是一种鞘内给药的反义寡核苷酸类（ASO）药物，通过诱导RNase H酶介导的SOD1信使RNA降解来减少SOD1蛋白合成。

全球针对SOD1突变的在研药物

另一方面，随着CGT技术的快速发展，越来越多的企业渴望能够开发出针对ALS“疾病根源”的药物，将这种新的治疗模式应用于ALS的治疗，并且取得了积极的进展，最快已步入临床3期。

治疗ALS的CGT疗法

Part.3

关于Ractigen（中美瑞康）

Ractigen Therapeutics（中美瑞康）是一家于2016年成立的生物制药公司，也是RNA激活(RNAa)技术的先驱。中美瑞康联合创始人&CEO李龙承博士，于2006年在国际上首次发现并命名“RNA激活”现象，从而开创了一个全新的研究领域。RNAa是目前为数不多的可以有针对性地激活内源性基因表达的技术之一，可以治疗许多以前无法治愈的疾病和遗传性疾病。

公司拥有多项早期管线，针对CNS、肿瘤、肝脏等多种类疾病开发 first-in-class 的小核酸药物。其中完成体内概念验证的项目有5个，进入IND-enabling开发的项目有2个（一个肿瘤和一个神经退行性疾病项目）。领先项目预计在2023年下半年向美国FDA申报IND并启动I期临床。

中美瑞康自主研发了2个技术平台：“Smart-TTC”saRNA药物发现与开发平台，与SCAD（Smart Chemistry-Aided Delivery）智能化学辅助递送系统。SCAD是一个通用性的可实现高效和持久小核酸药物肝外递送的技术平台，是一种内置于治疗性双链 RNA（例如 siRNA 和saRNA）中的新型递送系统，它能够实现广泛的组织分布、高效的细胞摄取和内吞体逃逸能力，体内活性与安全性皆已得到实验验证，同时其工艺放大简单。目前，中美瑞康已对SCAD完成了非常充分的前期开发，也将在肺部以及眼球内进行递送测试工作。

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