潜在首个，实体瘤细胞疗法再进一步！Iovance完成Lifileucel在晚期黑色素瘤中的BLA提交

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2023年3月26日，Iovance Biotherapeutics（简称“Iovance”）宣布，已完成向FDA提交的lifileucel的滚动生物制品许可申请（BLA），这是首个向FDA提交BLA的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。此前，FDA还授予lifileucel再生医学高级疗法（RMAT）的称号，用于晚期黑色素瘤。

关于Lifileucel

Lifileucel是Iovance引进自美国国立卫生研究院（NIH）的TIL技术开发的自体细胞疗法，覆盖的适应症包括原发性Ⅳ期转移性黑色素瘤、转移性宫颈癌、转移性头颈鳞状细胞癌和晚期非小细胞肺癌等实体瘤。根据工艺模式、TIL细胞培养扩增时间和体外筛选手段的不同可分为LN-144（第三代工艺生产，16天）、LN-145（第二代工艺生产，22天）和LN-145-S1（PD-1选择性筛选）。

以LN-145的第二代工艺为例，TIL细胞来源自皮肤、淋巴结、肝、肺、腹膜、肌肉骨骼、乳腺等器官。经体外培养22天及细胞筛选后（约有1x109–150x109个TIL细胞），回输至经过非清髓性淋巴清除（NMA-LD）化疗的患者体内。随后患者接受IL-2注射，以促进TIL细胞在体内的存活和扩散。

上述BLA的提交是基于在晚期抗PD-1后黑色素瘤患者中开展的C-144-01临床试验的积极数据。此外，公司还与FDA就lifileucel联合pembrolizumab治疗一线晚期黑色素瘤的TILVANCE-301期临床试验注册设计达成协议，资料显示lifileucel与pembrolizumab联用能够进一步提高抗肿瘤的疗效。

关于C-144-01

C-144-01二期临床主要包含4个队列研究，主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR)；次要终点包括中位缓解持续时间（DOR）、中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等。

结果显示：复合终点ORR高达31.4%；

在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。

此外，中位总生存期（OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

在安全性上，最常见的3/4级治疗发生的不良事件(≥30%)是血小板减少(76.9%)、贫血(50.0%)和发热性中性粒细胞减少(41.7%)。

关于TIL

目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为4 类：TIL、嵌合抗原受体疗法（CAR-T）、CAR-NK疗法以及工程T细胞受体疗法（TCR-T）。四种细胞疗法的优缺点总结如下：TIL是肿瘤组织中的浸润淋巴细胞。在肿瘤患者体内，TIL细胞受到PD-L1等免疫因子的抑制或T细胞耗竭等机制的影响，对肿瘤细胞的杀伤能力逐渐下降。以皮肤黑色素瘤为例，TIL就存在三种浸润模式：（A）缺失：肿瘤内无淋巴细胞或肿瘤本身无浸润；（B）不活跃：淋巴细胞分散在一个或多个病灶中；（C）活跃：淋巴细胞在整个肿瘤垂直生长期的弥漫性浸润。TIL疗法通过患者体内提取含TIL细胞的肿瘤组织，经体外分离、筛选、扩增后，将其回输至患者体内，实现对肿瘤的特异性杀伤作用。TIL细胞进入患者体内后随血液循环到达肿瘤部位，通过释放干扰素（如IFN-γ）、颗粒酶（Granzyme）、穿孔素（Perforin）等实现杀伤肿瘤细胞的效果。据不完全统计，目前在研的TIL不足百余种，将处于II期以上阶段药物情况统计如下：

参考资料

1、Chesney J, Lewis K D, Kluger H, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2022, 10(12): e005755.

2、公司官网

3、光大证券

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