Kymera：在EADV研讨会上公布了IRAK4降降剂KT-474 的最新1期积极临床数据
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KT-474的IRAK4在血液和活动性皮肤病变中具有强大的敲除作用，并能全身抑制促炎细胞因子和趋化因子，具有良好的安全性 在给药四周后，针对疾病负担和症状的临床终点显示出高度竞争性，在大多数HS和AD患者中都有实质性的反应。 在4周给药期间，适度的、非不良的QTc延长自然地恢复到基线水平。
关于KT-474
KT-474 是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。
IRAK4是参与炎症的关键蛋白，由Toll样受体 (TLR) 和 IL-1受体(IL-1R)介导，这些途径的异常激活是发生多种免疫炎症的根本原因。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。
关于Kymera
Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus 平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。2022年8月，Kymera公司宣布完成1.5亿美元的私募融资，以继续推进其研发管线中蛋白降解药物开展Ⅰ期临床。
在肿瘤学领域，Kymera拥有两个处于1期临床试验中的分子KT-333和KT-413，本次会议显示，在正在进行的1a期剂量递增临床试验中，两种药物显示出大量的靶标敲除，没有观察到剂量限制性毒性。
KT-333：是STAT3的有效降解剂，STAT3是一种转录调节因子，与许多癌症和其他炎症和自身免疫性疾病有关，正在开发用于治疗STAT3依赖性血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
目前，KT-333的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-333在28天周期的第1、8和15天给药的安全性、耐受性、PK/PD和临床活性，用于复发和/或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤成年患者。
KT-413：是一种新型异型双功能降解剂，靶向IRAK4和IMiD底物Ikaros和Aiolos。KT-413旨在与单个分子协同解决IL-1R / TLR和1型IFN途径，正在开发用于治疗MYD88突变B细胞恶性肿瘤。
目前，KT-413的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-413每3周一次作为静脉输注给药的安全性，耐受性，PK / PD和临床活性，用于复发和/或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的成年患者。
KT-253：是一种靶向MDM2的降解剂，MDM2是最常见的肿瘤抑制因子p53的关键调节因子，在超过50%的癌症中保持完整（WT）。与小分子抑制剂不同，KT-253在临床前已被证明具有抑制MDM2反馈环并快速诱导细胞凋亡的能力。
此外，KT-253的IND已获FDA批准，I期临床预计将于2023年初开始。
关于PROTAC
PROTAC 分子由靶蛋白配体、连接子和E3 泛素连接酶配体3 部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3 泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。
PROTAC 在进入细胞后，其结构中的POI 配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3 连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。
与几种典型药物的作用机制相比，它的优势在于：
目前，全球范围内在研的PROTAC 药物三百余种，暂无相关产品获批，且多数处于临床前的研究阶段。将目前处于临床阶段的PROTAC 药物统计如下：