ORR高达71%！再生元公布靶向BCMA/CD3双抗Linvoseltamab在重度多发性骨髓瘤2期研究最新进展

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2023年5月25日，再生元（“Regeneron”）公布了在研药物linvoseltamab （REGN5458）对经过大量预处理的复发/难治性 (R/R) 多发性骨髓瘤患者中的最新数据。结果显示：（1）在 200 mg 队列中，

• 中位随访 6 个月后，接受治疗的患者的客观缓解率（ORR）为 71%；
• 59% 的患者获得部分缓解 (VGPR) 或更好，30% 的患者获得了完全缓解 (CR) 或严格的完全缓解 (sCR)。
• 反应开始的中位时间少于 1 个月。
• 根据 Kaplan-Meier 估计，在 6 个月和 12 个月时维持反应的概率分别为 84% 和 79%。
• 未达到中位无进展生存期。
• 多个亚组均观察到良好的ORR。

（2）在50 mg 和 200 mg 队列中，获得 CR 或sCR；且具有可用的微小残留病 (MRD) 数据的患者中，54% 的 MRD 在 10-5 时为阴性。此外，与此前公开的数据相比，没有发现新的安全信号。详细结果将在 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会的口头会议上分享。

关于1/2 期试验

LINKER-MM1开放标签多中心1/2 期剂量递增和剂量扩展试验，正在评估linvoseltamab 在 R/R 多发性骨髓瘤患者中的作用。在登记的 282 名患者中，所有人都接受过至少三种先前的治疗或三种联合治疗。

该试验的第 1 阶段剂量递增部分现已完成，主要评估 linvoseltamab 9 个剂量水平的安全性、耐受性和剂量限制毒性，探索不同的给药方案。

该试验的2 期剂量扩展部分已完成入组，正在进一步评估 linvoseltamab 的安全性和抗肿瘤活性，主要终点是 ORR；关键的次要目标包括反应持续时间、无进展生存期、微小残留病阴性状态率和总生存期。

关于Linvoseltamab

Linvoseltamab（REGN5458）是一种在研的靶向BCMAxCD3 的双特异性抗体，旨在桥接多发性骨髓瘤细胞上的 B 细胞成熟抗原（ BCMA ）与表达CD3 的 T 细胞，以促进 T 细胞活化和癌细胞杀伤。公司已在疾病早期阶段启动linvoseltamab的3期临床，并计划在今年晚些时候向FDA提交LINKER-MM1 试验数据。此前，FDA已授予linvoseltamab治疗多发性骨髓瘤的快速通道资格。

根据2022 ASH公布的关键II期初步数据显示：

• 在200mg组的87名患者中，有58人被评估为有效。

• 随访的中位数为3个月（0-30个月），200 mg或以上剂量水平的linvoseltamab治疗ORR达到75%，较低剂量组的ORR为40.8%，总ORR为64%，其中45%为非常好的部分反应（VGPR）或更好。

• 根据Kaplan-Meier估计，6个月后维持反应的概率为79%（95%CI：50%-92%）。

• 安全性方面，95%患者发生不良事件，其中66%≥3级。≥20%的患者中发生的最常见的AE是细胞因子释放综合征（CRS；37%）、疲劳（32%）、贫血（28%）、腹泻、咳嗽、头痛（各23%）和中性粒细胞减少症（20%）。6%的患者因AE而停药。CRS患者中无4级或5级。

• 此外，该试验患者群体的疾病负担高于参加类似试验的患者群体，37%的患者骨髓浆细胞≥50%，中位可溶性 BCMA 为 0.43 mg/L。

关于靶向BCMA/CD3双抗

BCMA/CD3双抗具有双重抗原特异性，能够促进患者自身T细胞和表达肿瘤特异性抗原的恶性细胞之间的细胞间相互作用。其中，BCMA (B细胞成熟抗原) 广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点，之所以设计成BCMA/CD 3双抗，目的应该是一边结合T细胞上的CD3受体，一边结合MM细胞表面高表达的BCMA，将细胞毒性T淋巴细胞（CTL）募集到肿瘤细胞附近以达到杀灭作用。

图片来源：InvivoGen

据不完全统计，目前在研的靶向BCMA/CD3双抗有25种，仅强生的teclistamab获FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤。

关于多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统的第二常见恶性肿瘤，血液瘤中发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，约占血液系统恶性肿瘤的10%。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。根据弗若斯特沙利文数据，从发病年龄上看，MM 属于老年病，在美国的诊断中位年龄为70 岁，在中国的诊断中位年龄为60 岁；从发病人群看，MM发病存在明显的地区差异，欧美地区发病率高于中国。MM 确诊后生存时长与确诊时年龄呈反比，根据美国一项真实世界研究数据，当确诊年龄在65 至75 之间时，近半数患者可存活至五线治疗；70%以上确诊年龄65 岁及以下的患者群体可存活至经历五线及以上治疗。MM 治疗线数及对应mPFS目前MM 的靶向治疗主要包括免疫调节剂 (IMiDs)、蛋白酶体抑制剂 (PI) 及CD38 单抗；其中强生的达雷妥尤单抗 (CD38) 的获批适应症已经涵盖全线MM，然而达雷妥尤单抗用于后线。此外已获批的两款CAR-T，BMS/蓝鸟生物的 Abecma与强生/传奇生物的西达基奥仑赛 ，也为MM患者带来曙光，尤其西达基奥仑赛，97.9％ 的 ORR 和 82.5％ 的 sCR 是靶向治疗难以超越的数字，但鉴于目前CAR-T高昂的费用与可能的不稳定性，MM 的临床主要治疗方案仍为靶向治疗。据统计，全球MM 患病人数由2016 年的41.2 万人增长至44.1万人，复合年增长率为2.1%。预计患病人数至2024 年将增加至52.7 万人，至2030 年增加至66.3万人。由于中国老龄人口的快速增加，我国MM患者人数呈快速增长的趋势，MM 患病人数由2016 年的6.9 万人增长至2019 年的10.2 万人，预计到2024年MM 患者人数将达到16.7 万人，到2030 年进一步增至26.6 万人。

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