研发前沿|Fast-Follow能有多快？信诺维和微境的答案是7个月内
Fast-Follow能有多快？苏州信诺维和微境生物给我们的答案是不足7个月；从对方专利公开到自己的专利提交，仅仅7个月的时间。
最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括CDK7（信诺维），Kras G12C（圣和/加科思/微境）
CDK7是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族的一员，它是增强子的重要组成部分，控制着许多致癌转录因子的表达。目前进入临床阶段的CDK7抑制剂包括：Syros Pharmaceuticals的口服非共价抑制剂SY-5609，于2020年1月进入一期临床阶段，用于单药治疗晚期实体瘤以及和氟维司群联用治疗经CDK4/6抑制剂治疗后的HR+/HER-的乳腺癌患者（NCT04247126）。礼来公司的CDK7抑制剂LY3405105在2019年1月开展了治疗晚期实体瘤的一期临床试验（NCT03770494）。但是在礼来公司2020年Q4的季报中，已经不见了踪影，估计已经终止临床研究了。
苏州信诺维最新公开的CDK7抑制剂专利WO2021121390，其结构参照礼来的专利，区别仅仅是五并六元环的C/N替换。对比下礼来专利的公开时间和信诺维专利的优先权日，发现仅仅间隔了7个月；考虑到立项等时间耗费，真正从项目启动到提交专利的时间不足7个月，信诺维me-too的速度还是比较快的。查看其最早的优先权文本，发现只有五个化合物的合成及酶学/细胞测试结果；可见其专利申请策略相当激进，先保护好范围，以少量数据提交，获得优先权；后面再补充数据。这也是他们能够这么快就提交专利的原因。
除了激进的专利策略，还有个很重要的原因，仔细看看专利就明白了。
<1>礼来的LY3405105临床启动于19年1月，该化合物专利在19年5月公开，并且礼来公司只有这一篇CDK7的抑制剂专利。从以上信息判断，临床分子来源于此篇专利的可能性非常大。
<2>权利要求非常的简单，没有通式，如下图所示：仅仅保护具体的分子及其异构体。（为啥保护范围这么小，这是另外一个话题了），那临床分子LY3405105的结构就显而易见了。此外，仅仅保护具体分子，那改造的空间非常大，理论上来讲，加个氟就可以了。【研发前沿|AI制药晶泰科技首个化合物专利公开，可是...】
阳性药结构明确/保护范围小，使得me-too难度大大降低。
现在苏州信诺维需要面对的问题就是原研临床终止了，怎么办？要不要考虑下Syros Pharmaceuticals的SY-5609？口服、非共价结合、选择性好、专利都已经公开了。
Kras G12C抑制剂最近公开了四篇专利，这个靶点实在太火，已经公开的化合物专利太多太多，就不再赘述了。【【综述】史上最全：KRAS G12C抑制剂的研发之路】
南京圣和和加科思药业公开的两篇专利思路惊人的一致，都是把AMG510的杂环上的氮原子拉出环外，变成氰基。你以为就这两篇是这个思路么？再一查，又有两篇，南京瑞捷/加科思。怎么又是加科思？这两篇（WO2021088458/WO2021121367）不是一样的么？还真不一样，一个保护的是四取代苯环，另外一篇保护的是五取代苯环。
这四篇专利，会不会有互相侵犯专利权的问题呢？首先，要考虑他们的优先权日：南京瑞捷最早，其次加科思（8458）、南京圣和、加科思（1367）；其次，就要看权利要求的保护范围了。优先权日最早的南京瑞捷，在苯环上只保护邻位两个取代（下图中的R8和R9）。加科思（8458）保护四取代苯环，所以不会侵犯南京瑞捷的专利；南京圣和的专利中，苯环上保护了多个取代基。其中的邻位双取代和四取代可能会侵犯前两篇的权利，不过其最优分子（实施例3）正好是三取代，所以这个分子没有侵权。加科思（1367）就麻烦点了，其五取代苯基是在南京圣和的权利要求范围的，可能会侵权。
微境生物最近也公开了两篇Kras G12C抑制剂专利。第一篇（9820）参照的是安斯泰来的专利。
专利突破在于溶剂区的取代，看看下图就明白怎么回事了。
在第二篇专利（9824）中，微境生物参照的是Mirati的专利。Mirati专利公开于2019年5月23日，微境生物的专利（9824）优先权日是2019年12月27日，同样仅仅过了7个月。查看其最早的优先权文本，已经包含了最终文本中的147个分子的合成方法；生物数据方面，除了酶学/细胞数据，竟然还包含了稳定性和体内药效试验的数据。上面介绍的苏州信诺维同样耗时在7个月以内，但是明显微境生物完成度更高，也更难。我只能惊叹于这夸张的Fast-Follow速度。
微境生物的这篇专利（9824）和Mirati专利的结构区别在丙烯酰胺部分的烯烃取代。但是，以化合物70为代表的分子疑似落入了Mirati专利的保护范围，化合物121这类倒是没有侵权风险。