Life Med | 顾正龙等发表衰老相关线粒体DNA突变诱发肿瘤的综述

近日，复旦大学/粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）顾正龙教授团队在Life Medicine发表综述文章（Review）: Aging-associated accumulation of mitochondrial DNA mutations in tumor origin；该文章围绕线粒体DNA突变的发生、积累与造成的生理损伤，系统地阐述了衰老过程中积累的线粒体DNA突变引起肿瘤发生的分子机制；同时针对性地提出了相应的预防措施并展望了未来线粒体DNA研究领域的发展方向。

过去几十年的数据统计发现，患癌人群大多为老年人群；我国即将步入人口老龄化阶段，这迫切需要我们提高对衰老和癌症之间复杂关系的认知。线粒体DNA突变在癌症和衰老过程中极其普遍，表明其可能是衰老诱发癌症的潜在因素。

人类线粒体基因为环状闭锁结构，其编码37个基因，包括13个蛋白，22个tRNA和2个rRNA；编码的13个多肽参与线粒体呼吸链的组装，参与氧化磷酸化产生ATP，为机体生命活动所需。

人类线粒体基因组图谱

线粒体DNA以多拷贝的形式存在，在细胞中存在成百上千个线粒体DNA分子，通常仅有部分线粒体DNA发生突变；突变线粒体DNA和未突变的线粒体DNA共存的状态称为线粒体DNA异质性。

不同的线粒体DNA突变状态

在衰老过程中，由于氧化应激增加以及线粒体自噬水平的下降，加上线粒体DNA独特的复制特点，起始的低频的线粒体DNA突变会发生随机漂变，在一定的细胞群体中会逐渐增多，超出细胞所能承受的阈值，导致线粒体功能障碍。由于衰老过程中线粒体DNA突变的积累，线粒体氧化磷酸化功能受损，导致癌症诱发因素的形成，包括代谢重编程，基因组不稳定和炎症增加等，进而促进肿瘤发生。

衰老过程中线粒体DNA突变积累的机制

突变的线粒体DNA导致细胞糖酵解活性的增加，细胞发生代谢重编程，以及细胞氧化应激的增加。

突变的线粒体DNA导致氧化磷酸化障碍和代谢重编程

突变的线粒体DNA能够通过插入细胞核基因组增加突变，以及通过代谢中间产物对细胞核基因组进行表观修饰，从而导致基因组的不稳定性；

突变的线粒体DNA造成基因组不稳定性的机制

同时，线粒体DNA和线粒体RNA在应激过程中可以从线粒体中漏出，分别被相应的DNA受体如TLR9、cGAS、炎症小体NLRP3/AIM2和RNA识别受体RIG-I/MDA5所识别，从而导致炎症信号的激活，激活相应的免疫反应。机体的炎症损伤是导致肿瘤发生发展的一个重要因素，衰老或损伤的线粒体通过持续漏出的mtDNA和mtRNA激活机体炎症损伤，可能是衰老导致肿瘤发生的一个重要因素。

线粒体DNA和RNA引起免疫反应

综合以上因素，衰老相关的线粒体DNA突变的积累或成为衰老和癌症复杂关联的背后机制。基于衰老过程中积累的线粒体DNA突变对机体造成极大损伤，作者提出可以通过健康的生活方式包括锻炼和卡路里的限制以降低突变的线粒体DNA的比例，提升线粒体的健康水平；另外，也可以通过食用健康饮食，提升线粒体自噬水平，从而清除突变的线粒体DNA，保持线粒体的“年轻”；

预防衰老过程中突变线粒体DNA积累的方式

基于现有的研究，作者展望未来，认为需要加深对线粒体DNA突变积累的机制和规律认识，加强该方向的研究；同时，继续开发编辑线粒体DNA的工具以便于研究线粒体DNA突变的功能，以及通过靶向线粒体DNA突变以治疗相关疾病。

线粒体是细胞内重要的细胞器，通过研究线粒体DNA突变对线粒体稳态的作用，可以增进人们对线粒体如何参与衰老相关疾病的认识，并为预防和治疗衰老相关疾病如癌症提供潜在的新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac014

作者简介

孔明华

西湖大学生命科学学院

现为西湖大学生命科学学院博士后，博士毕业于中国农业大学，博士期间赴康奈尔大学营养系进行博士联合培养，研究诱导线粒体自噬小分子的筛选以及突变线粒体DNA在乳腺癌细胞中的效应；目前研究方向为突变线粒体DNA的致病机理与调控机制。

顾正龙

复旦大学/粤港澳大湾区精准医学研究院

粤港澳大湾区精准医学研究院助理院长、线粒体遗传与健康研究中心主任，复旦大学特聘教授，康奈尔大学荣誉教授。在多种顶级国际学术期刊上发表文章逾60余篇，包括Nature、Nature Genetics、PNAS、 Genome Research、MBE等，文章被引用总计超4900次。多次受邀在杜克大学、哈佛大学、哥伦比亚大学、北京大学、中国科学院等机构发表演讲。目前研究方向主要集中在线粒体DNA突变与疾病。欢迎广大青年学者申请博士、博士后，[e-mail]（付老师）。

制版：陆小炮

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