Consortium，ABC）六十余个研究组联合撰写的巨幅综述——“Biomarkers

值。主成分分析、功能聚类分析和基因集富集分析（GSEA）揭示了不同pH培养条件下细胞基因表达的差异。研究发现，在pH7.4处理组中，与细胞分裂和核糖体生物发生相关的基因表达明显上调，包括

衰老导致组织稳态失衡和器官功能衰退，同时伴随多种慢性疾病的发生，如心血管疾病、神经退行性疾病、骨关节炎和癌症等。如何利用基因编辑/遗传改造技术，开发高效安全的细胞治疗策略是衰老医学研究领域亟需解决的重要科学问题。近日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在Life

人类胚胎研究关乎人类生命健康本源和发育源性疾病病因，一直是生物学、医学研究的热点和难点。受制于西方宗教文化影响下的伦理关注，当前主要生物技术发达国家接受“14天准则”限制，即“人胚的体外培养不能超过受精后14天或原条出现”。因此，要解析人类胚胎受精14天之后的发育事件，只有利用临床流产物中胚胎或胎儿组织方能实现。然而，此类研究与堕胎问题长期交织，伦理争议较大。除针对人类胚胎本身进行直接机制和病理研究之外，人类早期胚胎也是多种细胞系的来源，对生理和疾病建模至关重要，是蛋白质、抗体和疫苗生产、病毒研究以及药物测试的关键工具，在病毒学、免疫学等多个生命科学核心领域发挥着重要作用。同时，近年来基于人胚构建的干细胞系，因其强大的自我更新和可诱导分化能力，且可用于胚胎模型构建，在发育生物学与再生医学领域崭露头角、独具优势。然而，无论是人胚干细胞还是流产胎儿组织来源的细胞均涉及对人胚胎或胎儿组织的使用，其在欧美国家的伦理关注也受到堕胎争议的影响。2022年6月24日，美国最高法院就Dobbs

AMIT教授为该文共同通讯作者。华大生命科学研究院西南分院张佳君博士，华大生命科学院精准所殷建华博士为该文共同第一作者。点击最下方“阅读原文”，查看Life

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

受精是一个复杂的多步骤过程，包括精子获能、精卵识别、顶体反应、穿越透明带、精卵质膜融合、卵母细胞激活和原核形成并融合等，任何一个环节异常均可能出现不受精或异常受精。遗传相关的基因突变是引起ICSI后受精失败的重要原因。男性因素相关的PLCZ1、ACTL7A和ACTL9等基因突变会造成卵母细胞激活失败进而导致ICSI后不受精。但上述基因突变仅能解释约30%精子因素相关的受精障碍（不包括圆头精子症）。2022年11月，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王凤超课题组与首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院李琳副研究员、陈永杰助理研究员以及厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院沙艳伟副教授等人合作在Life

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

代谢重塑在细胞命运转变过程中发挥重要作用。近年来，许多代谢物被发现可通过表观遗传和基因表达影响细胞命运。刘兴国课题组长期聚焦代谢物调控多能干细胞命运，系统的阐明代谢物调控细胞核DNA甲基化，组蛋白甲基化、乳酸化、乙酰化等表观遗传及基因转录的全新模式。然而，这些代谢物在多能干细胞命运决定中是否及如何相互作用，又有何功能，是一个遗留的基本科学问题。2022年10月，中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组持续的工作在Life

衰老是一个复杂的生物学过程，伴随组织稳态失衡和功能性损伤，同时衰老相关疾病发病率出现明显增加。衰老与线粒体功能障碍、代谢失调和慢性炎症密切相关。此外，增龄伴随的干细胞数量的减少和功能障碍会引起组织再生和内稳态受损，进而导致组织和机体层面的衰老。过去的研究提示二甲双胍（metformin）和烟酰胺核糖（nicotinamide

targets）。这一策略旨在将识别机器招募至靶标。目前已报道的识别机器包括30余种底物受体与一些支架蛋白，其中底物受体p62已经被利用开发出两种靶向降解技术，即TPA（targeted

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性、致命性的神经系统变性疾病，累及运动神经元，导致肌肉无力和萎缩，症状出现后中位生存期仅约2-4年。全球ALS年发病率约1.5-2.4/10万。目前缺乏有效的疾病修饰疗法。利鲁唑（Riluzole）是唯一被所有药品监管机构批准的治疗ALS的药物，但仅能延长生存期约3-5个月，新药研发迫在眉睫。

TEs，又称转座子）所组成，其中反转录转座子（以下简称为反转座子）占绝对比例。顾名思义，反转座子通过转录产生中间体RNA，进而被反转录形成新的DNA拷贝，整合进宿主基因组中（即

肝纤维化是一个高度动态和复杂的过程，它推动慢性肝病向肝衰竭和终末期肝病发展。尽管进行了几十年的不断探索，但肝纤维化发生的细胞和分子机制仍然难以捉摸，目前临床上尚无有效方法治疗肝纤维化。近日中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员团队在Life

衰老是生物个体在整个生命过程中的渐进性功能衰退。分子和细胞损伤随着时间累积，导致身体机能和认知能力逐渐丧失，对疾病和死亡的敏感性增加。尽管已有大量研究提出了衰老的特征，例如细胞衰老和线粒体功能障碍，但衰老相关变化是如何起始并最终导致机体衰老的具体机制还不清楚。细胞衰老指由细胞应激压力诱导的细胞周期停滞状态，伴有炎症和相关分泌表型。最近的研究表明细胞衰老是衰老的重要机制。通过γ-H2A.X和衰老相关的β-半乳糖苷酶活性分析发现，老年小鼠的肝脏、皮肤、肺和脾脏中检测到大量的衰老细胞，但在心脏、骨骼肌和肾脏中未检测到，表明衰老存在组织特异性机制。尽管目前仍不清楚细胞衰老是否在组织中按顺序发生，但在临床试验中，选择性清除衰老细胞可以缓解组织功能障碍。在衰老过程中，细胞外基质（ECM）的完整性因胶原蛋白断裂、糖基化、交联及蛋白质积聚等降低，导致ECM的物理、机械和结构特性发生变化。机械应力对细胞衰老的调控已有广泛研究。目前已经发现了响应机械力的关键感应分子，例如Piezo家族拉伸敏感通道蛋白，还有核内效应分子，如the

Fellowship等多项荣誉。主持科技部国家重点研发计划“干细胞与转化研究”青年项目1项，基金委重大研究计划项目1项，面上项目2项。制版：嘉明往期推荐Life

level的研究论文，从单细胞水平揭示了小鼠从胚胎发育、出生、到个体成熟中多个关键发育时期的基质细胞种类异质性及动态的基因表达动态。研究人员充分利用前期的研究成果，包括小鼠单细胞图谱（Mouse

癫痫作为最常见的神经系统疾病，在全球范围超过7000万人患病，其中高达30%为药物难治性癫痫，需要依靠外科手段解决。现代癫痫研究认为癫痫是一种网络疾病，这一网络被称为“癫痫网络”，由癫痫起源点、癫痫传播网络及外部受累网络组成。随着脑网络研究理论的快速的发展，癫痫网络的起源点又可被称为关键节点（Hubs），神经环路或脑网络可实现为网络连接组学（Connectomes）。随着脑科学及精准医学的快速发展，越来越多的研究表明，以“致痫灶”为中心的传统致痫灶切除手术，由于其具有一定创伤及副作用的属性，目前正在面临着精准神经外科发展理念的挑战。因此，为顺应神经外科学科的发展趋势，本研究团队提出以“癫痫网络和关键节点”为核心的癫痫脑网络外科（Epileptic

2能够根据一维氨基酸序列预测三维蛋白质结构，对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电镜等复杂仪器观察预测的水平。2022年7月，加拿大麦吉尔大学Blake

型糖尿病和肥胖。而对于其他某些由细胞损伤/凋亡高度相关的代谢炎症性疾病，抑制巨噬细胞的吞噬能力有可能加剧疾病的发展和恶化。巨噬细胞的功能与肥胖密切相关。肥胖会诱导小鼠脂肪组织中巨噬细胞的大量积累（

基因治疗概念的提出距今已过去50余年。在此期间，分子生物学和基因组学等诸多领域技术的进步让我们掌握了庞大的基因组信息，为精准医学的发展提供了源源不断的驱动力。1990年，美国国家食品药品监督管理局批准了世界首例基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院的安德森医生在体外通过逆转录病毒载体将野生型ADA基因插入到患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症的四岁女孩的白细胞基因组中，随后进行回输，取得了积极的治疗效果。尽管其长期疗效仍被学界质疑，但这一案例无疑是基因治疗历史上里程碑事件，同时开启了基因治疗的研究热潮。然而，在1999年，18岁的美国男孩杰西·格尔辛格因参与基因治疗项目并接受腺病毒注射后由于免疫系统的过度反应发生死亡，这使基因治疗研究领域进入凛冬。在后续的二十余年中，各界对基因治疗的态度从亢奋乐观逐渐回归理性，研究者在新型治疗策略、递送载体、给药路径、安全性、长效性等多方向深入研究。基因治疗领域经历反复的探索、失败、再探索，整体呈螺旋上升的发展趋势，并逐渐进入稳健的高速发展阶段，其安全性和有效性在临床试验中得到印证和认可，并有基因治疗产品陆续获批上市。而十年前问世且于2020年获得诺贝尔化学奖的CRISPR基因编辑技术，更是为基因疗法开辟了崭新的路径。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的、进行性的致命疾病。其疾病机理是肝脏内TTR基因的突变，导致TTR蛋白异常聚集形成细胞外淀粉样物质沉积，进而导致心肌病或多发性神经病。ATTR预后差，会快速发生心力衰竭并导致死亡，且五年生存率不到50%。目前常用的治疗手段主要集中于蛋白质水平和mRNA水平，需要多次注射维持治疗效果。为了克服这以上局限，Intellia

由于不健康的饮食和生活习惯，肥胖已成为一个严重的社会健康问题。据报道，母亲在怀孕前或怀孕期间肥胖伴随胆固醇水平增加可影响后代的大脑发育，进而可能导致神经发育障碍或神经精神障碍。队列研究也表明母亲肥胖的后代患自闭症、抑郁症和精神分裂症的风险会增加。然而母体肥胖和后代神经发育缺陷之间的关系仍不清楚。南京医科大学药学院刘妍课题组在Life

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球慢性肝病的最主要病因，但临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发和临床试验的实施依然面临巨大挑战（Sheka

器官移植是根治终末期器官衰竭的唯一有效方法。临床异体器官移植技术已趋于成熟，并挽救了数以万计的生命。然而，供体器官严重短缺导致大量患者由于不能及时得到救治而死亡。根据统计，在我国每年开展的器官移植手术的患者不到2万例，而等待器官移植的患者却大于150万，并且该数字还在快速增加。小型猪的器官大小、功能、结构等方面和人类十分接近，同时猪易于饲养、繁殖，是理想的异种器官供体。目前，猪器官异种移植已被公认是解决器官短缺的潜在方案。制约猪器官异种移植临床应用的主要障碍在于异种移植免疫排斥。相对于同种异体移植，异种移植会诱发更为强烈且机理不同的排斥反应。例如，由猪细胞表面高表达的某些糖抗原（如α1,3Gal）所诱发的超急性排斥（HAR）会导致猪器官被受体灵长类动物在几十分钟至几小时内排斥。通过敲除免疫原性基因，表达人类免疫/生理调节基因可显著改善猪-灵长类间的免疫和生理兼容性。在此基础上，结合有效的免疫干预策略，近年来多个研究团队已实现了猪到灵长类的肾脏（生命支持）和心脏（原位）异种移植后的长期存活，使人们看到猪器官异种移植临床应用的希望。经过几十年的积累，2021底至2022年初连续发表三份关于基因编辑猪肾脏和心脏在人体异种移植应用的报道更是吸引了全世界生物医学领域的目光。那么，这些猪器官人体异种移植效果如何？异种器官移植技术发展到何种程度？离临床应用还有多远？研究人员近日针对这些问题在Life

细胞是动物的基本组成单位，错综复杂的生命活动需要依赖于各种细胞的协同工作来完成。细胞具有多种特征，如基因组序列、表观遗传变化以及蛋白质丰度和定位，同时它们也受细胞周围微环境影响。为了更好地了解人类和非人灵长类在单细胞分辨率下的生物学和病理机制差异，利用超高通量单细胞测序技术构建各种物种的细胞图谱至关重要。综合考虑，细胞图谱有望成为长期评估任何类型细胞功能的探测雷达。它们帮助我们更好地掌握细胞迁移、细胞分化和细胞间相互作用，并解释了某些细胞类型可能特有的空间异质性。近年来，单细胞测序技术构建灵长类动物细胞图谱方面研究取得了显著进展。首先，人类细胞图谱

中（425位点）。应用CRISPR/Cas9进行基因组DNA编辑破坏该位点的RNA编辑活性以及该位点序列所关联的microRNA的种子序列，研究人员发现该位点的RNA编辑使ZYG11B

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

细胞衰老最早由美国科学家海夫利克于1961年提出，定义的是一种体外培养条件下的细胞命运。这种细胞最典型的特征是在应激条件下细胞的传代发生终止，直接相关的胁迫条件主要包括化疗、辐射、代谢废物、过氧化物和端粒损伤（细胞连续增殖造成）等（1）。近年研究表明，除了表现为增殖停滞，衰老细胞还会发展为衰老相关分泌表型（SASP），后者可以诱导组织炎症，并最终造成局部或全身性组织损伤（2）。在临床前衰老模型中，衰老细胞的长期积累与多种慢性疾病、衰老综合征、机体多发病和加速衰老表型（早衰）有关。在模式动物中，利用遗传学手段和药物学方法减轻微环境中衰老细胞的负担可以预防、推迟甚至缓解各种增龄相关疾病及其各种后遗症（3）。截至目前，国际上已针对衰老细胞的靶向干预启动早期临床试验，观测重点是一类名为“senolytics”的新型药物在人体内清除衰老细胞的安全性和靶向性。研究人员推测这种全新的药理学干预方法有望在老年医学和康复医学等临床领域产生革命性的影响。近日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员联合（共同通讯）上海交通大学医学院第九人民医院李青峰副院长兼整复外科主任、美国梅奥诊所医学部James

细胞命运的决定通常有两类因素，一类是以细胞因子、生长因子、激素、小分子等为主的胞外因素，另一类则是以细胞转录组和代谢组为主的细胞内的相关因素。学界对细胞外因素的研究以取得了一系列成果，揭示了细胞外信号对细胞分化及功能调控的一系列机制，然而对细胞内的自身因素的研究甚少，细胞自身因素对细胞命运决定的机制有待发掘[1-3]。脂类是三大营养物质之一，同时作为重要组分参与细胞膜构成，在能量代谢、信号转导中也扮演重要角色。脂类还可以和蛋白质相互作用进而对其进行修饰，直接或间接地改变细胞功能和生物学行为。脂质组学的蓬勃发展揭示了细胞在脂类代谢上的异质性，但脂类及脂质组在细胞命运决定中的作用尚不明确，大量机制有待解析。成纤维细胞是具有分化能力的细胞，被报道具有在不同细胞状态间转换的能力[4-6]，其各类亚型与皮肤组织结构、纤维化以及肿瘤微环境有关，但各亚型命运的决定与脂质组的关系此前一直不明确。近日研究人员发现成纤维细胞脂质组，尤其是鞘磷脂组成决定了其细胞命运[7]。研究团队利用MALDI质谱成像技术，发现了成纤维细胞脂类代谢差异导致了其分化方向，最终形成两类具有不同功能的细胞亚类。依据MALDI高分辨质谱成像，不同亚群的成纤维细胞脂质组学信息得到深入挖掘，揭示了鞘脂在脂质组内的重要地位，其和各种脂组分均具有相关性，并影响细胞脂类成分和细胞状态。研究还发现成纤维细胞转录组学表型与其鞘脂和脂质组分相关，且两者存在交互作用。脂质组可以影响不同基因转录，进而参与成纤维细胞的命运。研究发现鞘脂可以影响细胞信号转导通路，例如红细胞系鞘脂促进了FGF2信号通路，而神经细胞系鞘糖脂则抑制该信号通路。研究揭示了脂质组对细胞转录及表型的决定作用，深入剖析了代谢在细胞命运决定中的重要作用，展示了细胞功能调控的全新机制。近年来单细胞代谢组学技术蓬勃发展，涌现出一系列新技术和新方法。基于膜片钳技术开发的单细胞代谢组学技术提供了一种实时、无特殊标记、原位的单细胞水平代谢组分析[8]，该技术兼容各类培养细胞系，原代培养细胞、组织切片的分析，可检测上千种代谢物，包括氨基酸、糖类、脂质以及神经递质。在此技术基础上，研究人员发现揭示了一个全新的谷氨酸代谢通路，并发现其调控了学习记忆功能[9]。谷氨酸是重要的神经递质，在学习记忆中扮演重要角色，利用单细胞质谱技术，研究人员发现紫外线照射提升尿刊酸(urocanic

程序性细胞死亡在胚胎发育、组织稳态、炎症和机体免疫等各种病生理过程中都发挥重要作用。基于此，科研工作者致力于开发选择性靶向不同细胞死亡通路的药物，从而实现对疾病的安全高效治疗。在癌症治疗领域，越来越多的研究发现，相比于容易产生耐药性的细胞凋亡，程序性细胞坏死，包括坏死性凋亡、铁死亡以及焦亡，具有更高的治疗潜力和免疫激活效应。细胞焦亡是一种由多种半胱天冬酶等介导的快速细胞坏死模式，也是固有免疫和适应性免疫的关键效应机制之一。虽然纳米颗粒介导的溶酶体应激和化疗药物能诱导肿瘤细胞焦亡，但是这些方法诱导的焦亡都是不可控的，存在严重的生物安全隐患。因此，迫切需要发现新靶点并开发可控的肿瘤特异性焦亡诱导策略用于安全高效的癌症治疗。纳米药物主要以内吞方式入胞，在不同内吞细胞器中发挥药效。在内吞体的成熟过程中，内吞细胞器内腔逐步酸化。根据受体-配体的分离（pH~6.5）和蛋白酶的活化（pH

cells，mESCs）中，研究人员已经鉴定出一种2C样全能性细胞亚群，并确定逆转录基因DUX是mESCs进入2C样状态的主要调节因子，通过诱导表达DUX能将原本不足1%的2C样细胞（2C-like

衰老是自然界所有生物体的必然规律，随着人类年龄的增长，衰老几乎影响了包括生殖系统在内的所有组织器官的生理功能。生殖系统衰老在女性和男性中的具体表现有所不同：女性在50岁左右就会停止月经和排卵，而多数男性则能够保持近乎终生的生精能力。耐人寻味的是，尽管许多老年男性表现出生育能力下降的迹象，但是仍有一部分人的生育力相对正常，造成这种异质性的因素可能包括遗传背景和环境因素等。尽管如此，想要解答衰老如何影响男性生育力这一科学问题，需要详细解析睾丸衰老的潜在分子机制以及生活方式等相关因素带来的影响，这有望为改善男性生殖健康提供潜在的干预靶点。睾丸生理结构的完整性对于精子产生至关重要。众所周知的是，睾丸中生殖细胞的正常发育依赖体细胞提供的营养、激素信号以及物理支持作用，因此，了解衰老过程中主要细胞类型变化的分子机制具有重要的科学意义。近日，研究人员对8名60岁以上的老年男性与4名20岁左右的年轻男性进行睾丸单细胞测序，并结合一系列分子、细胞生物学手段，系统解析了主要睾丸细胞类型在衰老过程中的转录变化[1]。研究发现，相比于年轻人，老年人的睾丸体细胞表现出明显的变化，包括多种细胞类型中一致出现的炎症相关因子升高，支持细胞代谢相关通路失调，间质细胞中Hedgehog信号通路和睾酮生成功能受到影响，以及管周肌样细胞异常增殖等。除此之外，有生精功能缺陷的老年男性表现为生殖细胞分化倒退，但精原干细胞的数目和转录特征相对正常。一种可能的解释是“幸存者偏差”，即有缺陷的精原干细胞迅速凋亡，从而仅有相对正常的细胞被捕获；而另一种可能的解释是衰老改变了精原干细胞的表观遗传特征，如组蛋白修饰和DNA甲基化等[2]。总的来说，相较于生殖细胞，衰老导致的睾丸体细胞改变是更为剧烈的，并且可能会进一步导致精原干细胞无法分化并发育为精子。值得注意的是，年轻男性的睾丸体细胞有着相对一致的分子特征，然而在老年男性中却呈现出不同程度的变化，这促使研究人员进一步探究导致这些差异的原因。研究人员探讨了衰老与身体质量指数（BMI）升高协同影响睾丸功能的可能性。值得注意的是，高BMI似乎对年轻男性的睾丸没有影响，而在老年男性中，BMI成为了一个关键因素，与同年龄段的正常体重老年人（BMI30）睾丸体细胞功能失调、生精障碍和生育力下降更为显著。因此，肥胖或许是加速睾丸衰老的原因之一。众所周知，衰老是一个不能被完全逆转的过程，然而这项研究为我们提供了一个非常好的思路：当外部因素不再存在时，睾丸衰老的分子和生理表型是否可以逆转？如果可以逆转，在哪个发育阶段的逆转最为显著？解答这些问题将为健康的生活方式提供非常有用的指导。参考文献：Cao,

al（2018）通过将大鼠肝细胞注射到免疫缺陷小鼠中来诱导异种肝脏生成，然后将诱导的肝脏再回移到大鼠体内，成功构建了嵌合肝脏；在免疫抑制的情况下，这些肝脏移植的大鼠存活了112天以上。Kaneko

衰老受到表观遗传调控衰老是缓慢发生的自然过程，也是多种慢性疾病的根源。随着人口老龄化的不断加剧，衰老为全球的公共健康带来了日益严重的挑战。为了设计有效策略以减缓衰老的进程，亟需深入地理解导致衰老的细胞与分子机制。过去几十年的研究表明，衰老具有一系列标志特征，其中之一是细胞表观遗传的改变。人们发现，衰老会导致异染色质的丢失、改变激活性和抑制性组蛋白修饰的平衡，并减少DNA甲基化。然而，作为表观遗传中重要的一部分，基因组的空间三维结构在衰老的过程中的调控规律和重塑机制还尚未明确。此外，细胞核整体结构的紊乱也是衰老的主要特征之一。与核纤层网相互作用的蛋白常常在衰老的过程中逐步下调表达。例如携带核纤层蛋白编码基因突变的患者会发生加速衰老的症状，出现Hutchinson-Gilford早衰综合征。由于核纤层网为染色质提供了支撑框架和锚定位点，先前的研究表明，核纤层的缺陷会导致染色质物理结构发生巨大变化。然而，在衰老过程中，染色质三维结构的改变是如何层层传递，从数百Mb尺度的核纤层关联域（LAD）到Mb尺度的拓扑相关域（TAD），再到几十至几百Kb的染色质环以及几Kb的核小体修饰，最终决定细胞的衰老相关表型和基因特征的，仍然是领域里亟待阐明的重要问题。衰老过程的表观遗传全景图研究人员系统地描绘了人间充质祖细胞衰老过程中染色体区域、基因组三维结构和染色质状态的表观遗传全景图，在不同层级结构的水平上解析了表观基因组重塑的规律，并揭示了表观基因组变化在各个层级结构间的相互关联。研究人员发现，染色质结构边界的磨损与腐蚀是衰老过程中三维基因组变化的主要特征，包括染色质“刚性”的丢失和松弛性增加、“区室化”特征的减弱与相互转换，全基因组表观信号的趋同性变化和“极性”的降低，以及表观基因组“熵”和混乱度的增加等现象。年轻（中心）和衰老（灰色框）细胞的空间基因组结构示意图。衰老在表观遗传的多个三维层级结构上都表现出染色质结构边界的磨损与腐蚀，体现为染色质抑制性（以蓝色显示）和活跃性（以红色显示）特征的减弱以及表观遗传标志物的趋同性变化。在大尺度的染色质三维结构上，衰老会促使部分原有的核纤层关联域从核纤层上解离，同时将其他区域锚定至核纤层形成新的链接，从而导致核纤层关联域与非关联域的相互转换。这种染色质的核周定位变化与染色质区室化的异常高度相关。核纤层关联域内抑制性区室（B区室）的异染色质状态出现松动，一部分抑制性区室会随着核纤层关联域向非关联域的转换而改变成活跃性区室（A区室）。在染色质组织层面，尽管

SARS-CoV-2疫情在全球大流行，已成为一个严重的公共健康问题。来自中国，欧洲和美国的证据表明，老年人和糖尿病或其他有潜在健康状况的人患严重COVID-19的风险较高。大量流行病学调查表明，糖尿病是COVID-19的主要危险因素，糖尿病患者的COVID-19严重程度和死亡率明显高于非糖尿病患者，说明糖尿病患者体内可能存在某些因素影响了其对新冠病毒的易感性。研究表明，血清代谢物可能调节病毒感染，如鹅去氧胆酸已被证明对甲型流感病毒、轮状病毒以及乙型和丁型肝炎病毒具有抑制活性。1,5-脱水-D-葡萄糖醇（1,5-AG）是公认的糖尿病血清标志物，除糖尿病患者外，血清1,5-AG浓度降低在慢性肾功能衰竭、肝硬化患者和老年人中也很常见。然而，1,5-AG浓度降低的生理后果尚不清楚。近日，研究人员发现：1,5-AG在控制SARS-CoV-2感染过程中发挥重要作用，阻止病毒进入靶细胞。具体来说，1,5-AG能与S蛋白S2亚单位中的七肽重复序列1（HR1）结构域中的V952和N955位点结合，抑制了HR1和HR2相互结合形成六螺旋束（6-HB）融合核心，从而阻断6-HB介导的病毒-宿主膜融合，发挥抗SARS-CoV-2活性。值得注意的是，由于V952和N955在所有SARS-CoV-2变异毒株（VOCs）和其他冠状病毒（如SARS-CoV和MERS-CoV）中都高度保守，表明1,5-AG可能对冠状病毒具有广谱抗病毒活性。除了直接阻断冠状病毒进入外，1,5-AG还可以降低血清胆固醇水平，减少血清细胞因子释放，保护db/db小鼠免受脂多糖诱导的肺部炎症。因此，1,5-AG可能通过阻断病毒进入、维持胆固醇稳态、抑制炎症等多种机制预防糖尿病患者发生重症新冠肺炎。总之，研究揭示了1,5-AG介导的代谢稳态在COVID-19发病机制中的重要性，并提示1,5-AG补充和改善糖尿病患者的高血糖可能有助于降低发病率和/或预防严重的COVID-19。1,5-AG的应用场景1,5-AG是类葡萄糖吡喃多元醇，在人体内具有安全性高、稳定性好的特点。1,5-AG与葡萄糖同为肾微管上钠-葡萄糖协同转运体4（SGT-4）底物，可经肾小球微管实现体内重吸收循环，维持其在体内一定的水平。研究证明，糖尿病患者体内的高浓度葡萄糖竞争性抑制了1,5-AG与SGT-4的结合转运，降低了1,5-AG的体内循环重吸收水平，使1,5-AG被异常排泄出体内，致使糖尿病患者成为新冠病毒感染的高风险人群。（1）

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病的发病率呈不断上升趋势，成为主要的衰老相关疾病类型之一，而目前仍缺乏有效药物和治疗方法，因此开发神经保护药物具有巨大的治疗意义和应用前景。烟酰胺腺嘌呤双核苷酸（NAD）作为重要代谢物，其稳态的维持对神经健康至关重要。NAD发挥神经保护功能的第一个证据来源于名为沃勒氏缓慢变性（WldS）的自发遗传突变体，该突变体错位过表达NAD合成酶烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶1（NMNAT1）的嵌合融合蛋白，取代了在轴突变性过程中被降解的NMNAT2的功能。第二个证据来自果蝇的正向遗传筛选，发现了与WldS突变体有类似表型的SARM1突变体，对轴突变性具有抗性。后续研究表明，SARM1正是一种NAD消耗酶，而激活SARM1的NAD水解酶活性是轴突变性的重要执行步骤。第三个证据来自在小鼠中进行的基于表型的药物筛选，所发现的P7C3类小分子促进成年小鼠海马神经发生，并在多种神经退行性疾病动物模型中具有良好疗效。随后的药物作用机制研究揭示了P7C3的靶点是NAD生物合成限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT），首次展现了利用靶向NAD生物合成酶以增强NAD水平的策略，实现神经保护功能的可行性。具有神经保护作用的新型NAMPT小分子激活剂的发现近日，研究人员从发展NAD合成关键酶激活剂入手，通过增强体内NAD生物合成，达到对抗神经退行的目的。研究针对人口与健康领域的重大需求，瞄准NAD代谢调控和神经退行等衰老相关疾病这一新的科学前沿热点，通过高通量药物筛选，获得了靶向NAD生物合成限速酶NAMPT的新型小分子激活剂（NAT），并深入研究了NAT作用机制和细胞保护功能。研究人员首次解析了NAMPT与小分子激活剂的晶体结构，在原子水平上观察到激活剂NAT作用于NAMPT的催化口袋内部，通过与酶活性位点附近区域的相互作用，促进两个底物NAM和PRPP的缩合形成NMN，提高NAMPT的催化效应，从而显示出对酶的别构激活作用。在此基础上，研究人员采用理性药物设计理念，结合靶点和小分子复合物晶体结构信息，对NAT进行了系统地改造和优化，获得了活性显著提高的候选药物分子NAT-5r。研究表明，NATs可增强细胞内NAD合成，并诱导代谢和转录重编程。重要的是，NATs在化疗诱导的外周神经病变的动物模型中表现出了良好的神经保护作用。小分子NAMPT激活剂的优势靶向限速酶NAMPT的小分子激活剂与传统的NAD合成前体相比，具有以下优势：1.

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

ataxia，SCA）是显性遗传性中枢神经系统退行性疾病，到目前为止有40多种亚型。SCA拥有相似的临床表现以及神经退行性特征，病理学研究显示其损害的主要部位是小脑(Schols

论文10篇。加入西湖大学蔡尚课题组后主要从事肿瘤内菌群的研究工作，以第一作者在Cell发表论文，首次发现并解释了乳腺肿瘤胞内菌群促进肿瘤转移的功能。现就职于中国人民解放军东部战区总医院。蔡尚

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

细胞重编程是将一种细胞命运转变到另一种细胞命运的过程。借助重编程可以操控细胞转变为所需的细胞类型，从而在疾病模拟、药物开发和再生医学中提供了广阔的应用前景。利用细胞核移植和外源基因导入的方法，可以实现体细胞重编程。相比之下，化学小分子重编程提供了一种更加简单、安全、高效、可控的细胞命运调控方式。作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控高度复杂，在表观遗传层面存在重重障碍，严重限制了利用小分子调控人类成体细胞命运的可能。最近，科研人员利用小分子组合成功将人类成纤维细胞重编程为化学诱导多能干细胞（chemically

致力于推广改善人类健康的基础研究工作，涵盖与健康和疾病密切相关的机制、预警与干预研究、以及以改善生命健康为目标的新药研发及技术创新成果。联系我们官方网址

衰老过程伴随着显著的免疫功能衰退及重塑，其中免疫细胞基因表达谱的改变及其调控是主要影响因素。几十年来，研究人员一直在研究人类和小鼠免疫细胞在衰老过程中基因表达的动态变化。而绝大多数研究是在bulk-cell的水平上进行的，忽略了由于免疫细胞亚群比例变化带来的影响。随着近年来单细胞多组学技术的出现，人们对单个免疫细胞的基因表达进行了非常详细的高分辨率分析。此外，在绝大多数关于衰老和免疫之间关系的研究中，衰老程度通常用实际年龄进行衡量，然而实际年龄并不能解决老年人个体异质性这一问题。衰弱是一种常见的老年综合征，表现为生理储备降低、易损性增加，导致不良的健康结果。从生物学上讲，衰弱是一种优于实际年龄的衡量指标，其可解决衰老异质性的问题，能更好地分析包括免疫系统在内的与之相关的多种系统的变化和适应不良。近期，科研人员进行了全面的单细胞转录组和TCR库分析，确定了衰老及衰弱过程中免疫细胞基因表达特征和免疫细胞亚群的功能特征。1.

NCT03745612）。在该项为期12个月干预的原创性临床研究中，经严格筛选合格的139名成年肥胖患者（BMI28-45）随机分为限时饮食组（Time-restricted-eating

癌症是一类以细胞增殖异常为特征的疾病。细胞周期的异常激活是癌细胞异常增殖所必需的，因此细胞周期蛋白被认为是具有潜在前景的药物靶点。然而，目前的细胞周期靶向药物无法克服因基因冗余性和肿瘤异质性而引起的耐药性。近年来，microRNA

AD)小鼠的脑中，并详细地分析了人源iNPCs在宿主脑中的存活、分化、成熟、迁移和功能性整合，证实了人源iNPCs可以显著的提高AD小鼠的认知功能，并在细胞水平揭示了其作用机制（Zhang

Peer教授团队通过重组融合蛋白（MadCAM-1-D1D2-Fc）修饰LNPs技术，将mRNA选择性递送到特定白细胞亚群，在结肠炎小鼠模型中展现出了潜在的治疗前景。不同于抗体修饰，Gabriel

新冠病毒已累计感染全球病例数5.17亿，死亡人数超过625万，且由于极高的变异率，导致新突变体屡屡逃脱免疫系统的识别，给疫苗和抗体的研发带来了挑战。目前已有5个毒株被WHO命名为令人关注的突变株（VOCs），其中正在流行的奥密克戎突变株（Omicron）相较于原本的野生型，在受体结合域（RBD）已发生了大量的突变，使得早期获FDA批准上市的所有COVID-19抗体药物活性大幅度被削弱，并停止紧急使用授权。因此，面对全球的新冠疫情，开发广谱的中和抗体和疫苗迫在眉睫。位于包膜蛋白三聚体内部的隐藏表位过去，人们对抗感染中和抗体的研发主要聚焦于病毒包膜蛋白上与受体结合的表位，通过阻断病毒的进入中和病毒。但是此类表位由于过多的暴露而容易发生变异，致使这类中和抗体失活。近期，研究团队在流感病毒抗体的研发中，率先发现了一类隐藏在流感病毒血凝素（HA）三聚体内部的隐藏表位，随后多家实验室也相继报道，针对流感隐藏表位的抗体具有广谱中和活性。类似于流感病毒，这种隐藏表位同样也存在于新冠病毒的刺突蛋白内。当刺突蛋白三聚体上的RBD都处于“up”状态时，三聚体呈现花朵盛开一样的状态，在三个RBD“花瓣”内表面的隐藏表位可被抗体识别；当RBD处于“down”状态时，隐藏表面被闭合的“花瓣”遮蔽。值得关注的是，该隐藏表位在新冠变异株中高度保守。靶向隐藏表位的广谱中和抗体研究团队发现了一个具有广谱中和活性的新冠纳米双抗，其中一端的抗体n3130v靶向的就是位于三聚体内部高度保守的隐藏表位，其可高效中和所有突变株。对RBD上已出现过的所有突变位点进行统计分析，发现该表位均未发生高频突变，揭示了相较于免疫原性更强的受体结合区（RBM），隐藏表位因更少遭受免疫攻击的压力而更少发生抗原漂移。广谱中和单抗S2H97的结合位点与n3130v高度重合，其不仅能中和新冠病毒，在β属冠状病毒中也显示出广谱中和活性，说明该表位在冠状病毒进化过程中十分保守。有意思的是，针对这个表位的抗体通过进入三聚体内部，与RBD的内表面结合，引起RBD过度打开，从而造成三聚体结构的不稳定，甚至使S1蛋白提前脱离，导致病毒失去入侵能力。总的来说，位于三聚体内部的隐藏表位在流感病毒、冠状病毒中均高度保守，有望作为广谱中和抗体和疫苗开发的靶点，从而应对病毒突变导致的免疫逃逸。参考文献：Bangaru,

肥胖是糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌症等疾病的重大风险因素，严重危害人类健康。米色脂肪是一类新发现的脂肪，其静息时表现出白色脂肪的特质，尽管冷刺激或β肾上腺素受体激动剂是激活米色脂肪的有效方法，然而这些方法在人体中作用有限，并且可能具有潜在的副作用，危害身体健康。因此，迫切需要发现新靶点和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪促进产热和能量消耗，改善机体糖脂代谢，抵抗肥胖。图.