Life Med亮点 | 当糖尿病遇到COVID-19

SARS-CoV-2疫情在全球大流行，已成为一个严重的公共健康问题。来自中国，欧洲和美国的证据表明，老年人和糖尿病或其他有潜在健康状况的人患严重COVID-19的风险较高。大量流行病学调查表明，糖尿病是COVID-19的主要危险因素，糖尿病患者的COVID-19严重程度和死亡率明显高于非糖尿病患者，说明糖尿病患者体内可能存在某些因素影响了其对新冠病毒的易感性。研究表明，血清代谢物可能调节病毒感染，如鹅去氧胆酸已被证明对甲型流感病毒、轮状病毒以及乙型和丁型肝炎病毒具有抑制活性。1,5-脱水-D-葡萄糖醇（1,5-AG）是公认的糖尿病血清标志物，除糖尿病患者外，血清1,5-AG浓度降低在慢性肾功能衰竭、肝硬化患者和老年人中也很常见。然而，1,5-AG浓度降低的生理后果尚不清楚。

近日，研究人员发现：1,5-AG在控制SARS-CoV-2感染过程中发挥重要作用，阻止病毒进入靶细胞。具体来说，1,5-AG能与S蛋白S2亚单位中的七肽重复序列1（HR1）结构域中的V952和N955位点结合，抑制了HR1和HR2相互结合形成六螺旋束（6-HB）融合核心，从而阻断6-HB介导的病毒-宿主膜融合，发挥抗SARS-CoV-2活性。值得注意的是，由于V952和N955在所有SARS-CoV-2变异毒株（VOCs）和其他冠状病毒（如SARS-CoV和MERS-CoV）中都高度保守，表明1,5-AG可能对冠状病毒具有广谱抗病毒活性。除了直接阻断冠状病毒进入外，1,5-AG还可以降低血清胆固醇水平，减少血清细胞因子释放，保护db/db小鼠免受脂多糖诱导的肺部炎症。因此，1,5-AG可能通过阻断病毒进入、维持胆固醇稳态、抑制炎症等多种机制预防糖尿病患者发生重症新冠肺炎。总之，研究揭示了1,5-AG介导的代谢稳态在COVID-19发病机制中的重要性，并提示1,5-AG补充和改善糖尿病患者的高血糖可能有助于降低发病率和/或预防严重的COVID-19。

• 1,5-AG的应用场景

1,5-AG是类葡萄糖吡喃多元醇，在人体内具有安全性高、稳定性好的特点。1,5-AG与葡萄糖同为肾微管上钠-葡萄糖协同转运体4（SGT-4）底物，可经肾小球微管实现体内重吸收循环，维持其在体内一定的水平。研究证明，糖尿病患者体内的高浓度葡萄糖竞争性抑制了1,5-AG与SGT-4的结合转运，降低了1,5-AG的体内循环重吸收水平，使1,5-AG被异常排泄出体内，致使糖尿病患者成为新冠病毒感染的高风险人群。

（1） 1,5-AG是一种单糖小分子并有甜味，可开发成一种类似“士力架”的轻食或功能性饮料，随食物摄入，阻断病毒感染。考虑到1,5-AG在许多食物来源中的可用性，一种有希望的方法可能是在COVID-19大流行期间，在弱势人群中使用含1,5-AG的食物补充剂。

（2）可作为现有药物的有效添加剂，如静脉注射用缓冲液，葡萄糖可替换为1,5-AG。维持1,5-AG的有效体内水平是一个挑战，因为葡萄糖是1,5-AG重吸收的有力竞争者，它在糖尿病患者的尿液中被迅速清除。

（3）开发具有长半衰期和高生物利用度以及有效抗SARS-CoV-2活性的1,5-AG类似物。1,5-AG进行成药性修饰改造，使1,5-AG在人体内维持足够安全且有效的抗病毒活性的药物浓度水平。

（4）1,5-AG可能与胰岛素或其他降糖药物一起服用，以维持COVID-19患者体内高水平1,5-AG。

参考文献：

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac011

作者简介

程功

清华大学医学院

程功，长聘教授，清华大学医学院，副院长兼党委副书记。程功教授长期致力于病毒性传染病机制及药物疫苗靶点研究，从分子层面阐明多种重要病毒感染传播的分子机制及宿主免疫保护机制，为重要病毒的防治提供生物学基础。曾获得2019年度北京市自然科学奖一等奖 (第一完成人)、中华医学科技奖二等奖 (第一完成人)、国家杰出青年科学基金、国家自然基金委优秀青年科学基金、教育部青年长江学者、国家自然基金委重点项目、茅以升北京青年科技奖、第十一届谈家桢生命科学创新奖、第三届树兰医学青年奖、第二届中源协和生命医学创新突破奖、第十二届药明康德生命化学研究奖、英国皇家医学会“牛顿高级学者”、科技部/盖茨基金会“Grand Challenge青年科学家”等奖励荣誉。担任中国微生物学会微生物生物安全专业委员会主任委员、中国昆虫学会媒介与病原互做专委会主任委员、中国微生物学会病毒学专业委员会青年委员会主任委员、中国昆虫学会昆虫比较免疫与互作专业委员会副主任委员、中国生物物理学会感染与免疫分会副主任委员等学术职务。担任Current Opinion in Insect Science杂志Editorial Board Member、Viruses杂志Associate Editor、Frontiers in Cellular and Infection Microbiology杂志Associate Editor，eLife杂志Guest Reviewing Editor及Virologica Sinica《中国病毒学 (英)》期刊编委等学术职务。程功教授已取得了一系列的具有创新性和国际影响的研究成果，发表Nature、Cell、Nature Microbiology、Nature Metabolism、Cell Host Microbe等顶级期刊论文数十篇。[e-mail]

肖小平

赣南师范大学药物筛选研究中心

肖小平副教授，赣南师范大学药物筛选研究中心。长期致力于病毒性传染病机制研究，从分子层面阐明多种重要病毒感染传播的分子机制及宿主免疫保护机制，为重要病毒的防治提供生物学基础。曾获得2019年度北京市自然科学奖一等奖 (第二完成人)、中华医学科技奖二等奖 (第四完成人)、是中国医药教育协会临床抗感染药物评价与管理分会委员，研究成果发表在Nature Metabolism、Nature Microbiology、PLoS Pathogens等期刊。[e-mail]

童良琴   

清华大学医学院

童良琴，清华大学医学院博士，主要围绕代谢与新型冠状病毒感染，从事人血清代谢物对新冠病毒易感性影响的研究，研究成果发表在Nature Metabolism, PLoS Pathogens，mBio等期刊。[e-mail]

制版：陆小炮

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