Life Med亮点 | 化学重编程逆转人类细胞命运
细胞重编程是将一种细胞命运转变到另一种细胞命运的过程。借助重编程可以操控细胞转变为所需的细胞类型，从而在疾病模拟、药物开发和再生医学中提供了广阔的应用前景。利用细胞核移植和外源基因导入的方法，可以实现体细胞重编程。相比之下，化学小分子重编程提供了一种更加简单、安全、高效、可控的细胞命运调控方式。作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控高度复杂，在表观遗传层面存在重重障碍，严重限制了利用小分子调控人类成体细胞命运的可能。最近，科研人员利用小分子组合成功将人类成纤维细胞重编程为化学诱导多能干细胞（chemically induced pluripotent stem cells, CiPSCs）和化学诱导心血管祖细胞（chemically induced CPCs, ciCPCs）。这一系列突破性进展，对人类细胞命运调控的研究和化学重编程的临床应用具有深远意义。
1. 打破传统基因重编程技术瓶颈
相比传统重编程技术，小分子化合物在重编程领域具有得天独厚的优势。首先，化学重编程无需使用病毒载体，规避了外源基因整合引发的安全问题；其次，小分子化合物操作简便，可实现对细胞命运的精细时空调控；此外，小分子化合物结构多样、靶点清晰、价格低廉、易于获得。人类体细胞化学重编程技术有望成为建立严格质控、长期保存、快速扩增的病人自体细胞的通用技术，推动了化学重编程在临床治疗中的应用。
2. 模拟内源再生机制，为理解细胞命运决定提供了新的模型和视角
由于人类成体细胞具有更稳定的表观遗传，细胞命运的可塑性更低，因此更难通过化学小分子的刺激获得多潜能的特性。而蝾螈等低等动物在受到外界损伤后其体细胞会自发的改变本身的特性，通过去分化的过程获得一定的可塑性，借助这一可塑的中间状态从而实现肢体的再生。研究人员受此过程启发，通过模拟蝾螈再生的过程，利用小分子组合诱导人类体细胞进入可塑的中间状态，从而实现人类体细胞化学重编程。这一再生中间态为人类体细胞命运调控的研究提供了全新的模型和视角。
3. 为体内利用小分子诱导原位再生奠定了基础
人类的许多器官（如心脏）缺乏再生能力。受损组织中丢失的细胞可以通过体内原位重新编程策略进行补偿。化学小分子诱导的细胞重编程为改变细胞命运提供了时间上灵活且非整合的新策略。人类体细胞体外化学重编程技术的建立为体内原位重编程的应用奠定了基础。体内策略还需要进一步优化，包括优化药物递送策略，提高药物的组织特异性和递送效率。
人体细胞化学重编程策略
总结和展望
化学重编程技术路线的建立不仅为细胞命运决定和调控的理论研究提供了全新的视角，而且在临床医学领域具有巨大的应用前景和价值。通过化学重编程进行精确的细胞命运调控，有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用技术，为人类重大疾病治疗开辟了全新的途径。
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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac010
作者简介
刘戈
中山大学中山医学院
刘戈，2018年于吉林大学获得理学学士学位，2018年至今在中山大学中山医学院攻读博士学位，主要从事细胞命运调控及心脏再生修复的研究。（共同）第一作者工作发表于Pflügers Archiv-European Journal of Physiology（2021）及Communications Biology（2022）等期刊。
曹楠
中山大学中山医学院
曹楠，中山大学中山医学院教授，博士生导师，基金委优秀青年科学基金（2021）和国家高层次引进人才青年项目获得者（2017），国家重点研发计划青年首席科学家（2018），广东省医学领军人才（2018）。课题组长期从事细胞命运调控及心脏再生修复研究，近期通讯作者（含共同）研究工作发表在Nat Biomed Eng. (2022)、Nat Commun. (2022)、Cell Rep. (2022)、Adv Sci. (2021)、Circ Res. (2020) 等期刊。
制版：陆小炮
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