Life Med预览 | 造血干细胞异常促进多发性硬化症

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫炎性疾病。MS尽管被认为是一种脑白质疾病，但是其病变也发生在脑灰质、脊髓和视神经。这些病变的主要特征是T淋巴细胞、浆细胞、骨髓细胞的大量浸润以及常驻胶质细胞类型的激活。MS病变发生后，通常会在几个月内导致脱髓鞘恶化和轴突退行性病变。虽然在早期诊断和疾病改善治疗方面取得了实质性的进展，但患有各种进行性疾病的MS病人，其临床需求仍未得到解决。

MS病理主要是由自身反应性T细胞介导的。最近的研究发现，循环单核细胞和中性粒细胞的激增与MS恶化有关，这就将骨髓细胞类型与疾病病理学联系了起来。但是这些发现在MS患者中的潜在免疫基础和临床相关性仍有待确定。此外，鉴于骨髓细胞类型的寿命短（几天内）以及它们大量浸润到中枢神经系统，那么这些细胞的供补将依赖于持续的骨髓造血功能。然而，骨髓微环境中的造血干细胞分化的动态活性以及其对MS发展的潜在影响并不清楚。

近日，哈佛医学院/波士顿儿童医院周旭实验室在Life Medicine对最近一期的Cell 期刊中题为“Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression”的论文发表了评论（preview）: “Hematopoietic anomalies fuels multiple sclerosis”。

在这期Cell杂志中，天津医科大学总医院的刘强教授团队从单细胞层面综合性分析了MS病人骨髓造血干细胞和祖细胞（HSPC）的特征，并且揭示了髓系细胞生成在疾病发生过程中先前未被认识的作用。

为了表征骨髓造血系统的活性，作者通过单细胞测序分析了MS患者的HSPCs及其下游细胞谱系。单细胞转录组表明，患者造血干细胞偏向骨髓细胞谱系分化的连续轨迹，这同时也导致MS患者的骨髓细胞增加以及T细胞的克隆扩增。作者进一步证明，患者身上的这些发现在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的小鼠模型中也得到了一样的体现。为了疾病发生期间在空间和时间上跟踪HSPC衍生的下游细胞类型，作者使用Fgd5-CreER/tdTomato小鼠品系对HSPC进行了谱系追踪。他们发现，EAE小鼠中，HSCs 和骨髓祖细胞的早期增加导致更多骨髓中的炎性单核细胞和中性粒细胞迁移至血液、脾脏、大脑和脊髓组织。接下来，使用含有髓鞘反应性的T细胞的TCR转基因小鼠品系，作者鉴定了CXCR4+髓鞘反应性T细胞是迁移至骨髓的主要T细胞群，这个过程依赖于可能来源于骨髓微环境的趋化因子CXCL12。一旦到达骨髓，这些髓磷脂反应性T细胞就会产生CCL5以激活表达CCR5的HSCs，从而导致促进骨髓生成和T细胞克隆扩增。随后，CCL5-CCR5为轴心的药理学或遗传破坏消除了增强的骨髓生成、CNS炎性和脱髓鞘。因此，这些发现证明了骨髓（一种相当远端的造血器官）对中枢神经系统的炎症和自身免疫很重要，具有意想不到的作用，靶向血脑屏障外的组织为控制MS疾病提供了一种潜在的治疗选择。

作者分析了HSPC谱系分化的变化与MS患者病情活动度之间的联系，异常的HSPC活性能否作为预测MS进展、复发或对免疫治疗反应风险的生物标志物？骨髓的这种变化是相对短暂的还是持久的？进一步研究HSPC活性的增加与MS疾病活性演变之间的关联可能将会回答这些问题。对导致HSPC动态变化的内在风险因素和外在环境影响的进一步研究可能会揭示新一代治疗策略的新靶点，该策略通过操纵免疫系统和脑外炎症反应来调节MS疾病。

多发性硬化症中异常骨髓生存的机制

在多发性硬化症（MS）中，外周髓鞘反应性T细胞优先迁移到产生C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）的骨髓中。一旦到达骨髓，髓鞘反应性T细胞会产生C-C基序趋化因子配体5（CCL5）以刺激表达C-C基序趋化因子受体5（CCR5）的造血干细胞，从而增加单核细胞和中性粒细胞的输出。这些新生成的骨髓细胞可以促进髓鞘反应性T细胞的克隆扩增或浸润到中枢神经系统造成脱髓鞘和退化。

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac019

作者简介

吴中洋

哈佛医学院/波士顿儿童医院，Broad研究所

吴中洋，哈佛医学院/波士顿儿童医院，Broad研究所博士后，博士毕业于清华大学。目前主要研究免疫细胞与非免疫细胞之间的内稳态维持及细胞间相互作用的分子机制。

制版：陆小炮

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