Life Med亮点 | 靶向NAD生物合成酶以对抗神经退行的新策略

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病的发病率呈不断上升趋势，成为主要的衰老相关疾病类型之一，而目前仍缺乏有效药物和治疗方法，因此开发神经保护药物具有巨大的治疗意义和应用前景。烟酰胺腺嘌呤双核苷酸（NAD）作为重要代谢物，其稳态的维持对神经健康至关重要。NAD发挥神经保护功能的第一个证据来源于名为沃勒氏缓慢变性（WldS）的自发遗传突变体，该突变体错位过表达NAD合成酶烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶1（NMNAT1）的嵌合融合蛋白，取代了在轴突变性过程中被降解的NMNAT2的功能。第二个证据来自果蝇的正向遗传筛选，发现了与WldS突变体有类似表型的SARM1突变体，对轴突变性具有抗性。后续研究表明，SARM1正是一种NAD消耗酶，而激活SARM1的NAD水解酶活性是轴突变性的重要执行步骤。第三个证据来自在小鼠中进行的基于表型的药物筛选，所发现的P7C3类小分子促进成年小鼠海马神经发生，并在多种神经退行性疾病动物模型中具有良好疗效。随后的药物作用机制研究揭示了P7C3的靶点是NAD生物合成限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT），首次展现了利用靶向NAD生物合成酶以增强NAD水平的策略，实现神经保护功能的可行性。

• 具有神经保护作用的新型NAMPT小分子激活剂的发现

近日，研究人员从发展NAD合成关键酶激活剂入手，通过增强体内NAD生物合成，达到对抗神经退行的目的。研究针对人口与健康领域的重大需求，瞄准NAD代谢调控和神经退行等衰老相关疾病这一新的科学前沿热点，通过高通量药物筛选，获得了靶向NAD生物合成限速酶NAMPT的新型小分子激活剂（NAT），并深入研究了NAT作用机制和细胞保护功能。研究人员首次解析了NAMPT与小分子激活剂的晶体结构，在原子水平上观察到激活剂NAT作用于NAMPT的催化口袋内部，通过与酶活性位点附近区域的相互作用，促进两个底物NAM和PRPP的缩合形成NMN，提高NAMPT的催化效应，从而显示出对酶的别构激活作用。在此基础上，研究人员采用理性药物设计理念，结合靶点和小分子复合物晶体结构信息，对NAT进行了系统地改造和优化，获得了活性显著提高的候选药物分子NAT-5r。研究表明，NATs可增强细胞内NAD合成，并诱导代谢和转录重编程。重要的是，NATs在化疗诱导的外周神经病变的动物模型中表现出了良好的神经保护作用。

• 小分子NAMPT激活剂的优势

靶向限速酶NAMPT的小分子激活剂与传统的NAD合成前体相比，具有以下优势：1. 能有效提升细胞内NAD含量；2. 具有较好的生物利用度；3. 有更大的结构空间进行药物特性的优化，合成简单，成本低，有利于后期开展临床研究；4. NAMPT激活剂的作用也会在限速步骤受到调节，以满足不同生理条件下细胞的需求。

综上所述，研究工作在理论上提供了NAD代谢物在神经保护中发挥重要作用的概念验证，为理解神经退行性疾病的发生和发展提供新的视角，并为神经退行性疾病药物研发提供了潜在的候选靶点和药物。

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac012

作者简介

王戈林

清华大学药学院

王戈林，清华大学药学院研究员，博士生导师。1992年本科毕业于武汉大学生物学系。1998年获武汉大学生命科学学院博士学位后留校任教。1999年赴美国德克萨斯大学西南医学中心从事博士后研究，于2006年晋升为讲师和美国国家卫生中心大项目共同负责人。2015年加入谷歌(Google)成立的生命科学公司Calico从事衰老相关疾病的药物研发。2017年加入清华大学药学院后的主要研究方向是：1.从系统调节NAD代谢的角度研究衰老生物学；2.筛选和开发新的抗神经退行性疾病和抗癌的小分子药物，并利用这些小分子作为探针来揭示疾病的发病机理。

谷炫谕

清华大学药学院

谷炫谕，清华大学药学院2018级本科生，在王戈林实验室开展本科科研训练，参与了NAT小分子作用机制的部分研究工作。曾获清华大学本科生综合优秀奖学金（2018-2021），清华大学药学院优秀学生（2021）。

制版：陆小炮

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