Life Med观点｜癫痫脑网络外科的脑网络连接组学变革

癫痫作为最常见的神经系统疾病，在全球范围超过7000万人患病，其中高达30%为药物难治性癫痫，需要依靠外科手段解决。现代癫痫研究认为癫痫是一种网络疾病，这一网络被称为“癫痫网络”，由癫痫起源点、癫痫传播网络及外部受累网络组成。随着脑网络研究理论的快速的发展，癫痫网络的起源点又可被称为关键节点（Hubs），神经环路或脑网络可实现为网络连接组学（Connectomes）。随着脑科学及精准医学的快速发展，越来越多的研究表明，以“致痫灶”为中心的传统致痫灶切除手术，由于其具有一定创伤及副作用的属性，目前正在面临着精准神经外科发展理念的挑战。因此，为顺应神经外科学科的发展趋势，本研究团队提出以“癫痫网络和关键节点”为核心的癫痫脑网络外科（Epileptic Networks Neurosurgery，ENN）这一新的学科分支体系，借助脑网络连接组学推动癫痫学科的临床诊疗变革。依据脑网络或脑连接组学理论，脑功能实现是以不同层次、不同水平的脑实体结构作为底层物质基础，并定义为网络“节点”(node)和网络“边”(edge)。大脑据此可以被抽象为由相同或不同的“节点”与不同的连接“边”构成的复杂时空连接模式，即脑网络或脑连接组。癫痫发作则是由于其中维持着稳定性和重要功能的部分关键节点受到扰动或破坏，从而使连接组失衡的病理过程。近年来出现的新治疗方法，如深部脑刺激（DBS）、反应性电刺激（RNS）、激光间质内毁损（LITT）等，其通过调节或者破坏致痫脑网络中的关键节点使异常的脑网络恢复正常以达到治疗效果，这也与癫痫脑网络外科理论默默契合。ENN突出了癫痫脑网络连接和关键节点的重要性，弱化了传统理论中“致痫灶”的局限性属性。对于临床实践而言，ENN理论体系的形成，最重要的是癫痫外科治疗理念的转变，即从经典的切除“致痫灶”过渡到评估整个癫痫网络，以抑制及切断癫痫的网络传播为治疗核心，其临床诊治思维的改变表现在3个方面：（1）强调了神经环路的关键节点的重要性，将癫痫治疗的研究拓展为神经环路机制的研究，即脑网络的研究；（2）凸显了无创及微创新技术对神经环路干预的作用，即通过无创新技术[经颅直流电刺激（tDCS）、经颅磁刺激（rTMS）及皮质-皮质诱发电位（CCEP）]来对的癫痫环路中的假设关键节点进行调控或干预；（3）通过人工智能或大数据模拟的方法对癫痫网络中的关键节点进行模拟切除或调控，验证准确性，进而通过立体定向脑电图射频毁损（SEEG-RFTC）及激光间质内毁损（LITT），达到微创治疗癫痫的目的。目前，在识别脑网络中关键节点的方法中，基于图论的复杂脑网络分析法是其中发展为最成熟的。结合连接组学理论，传统理论中对致痫灶的寻找就转化为了对致痫网络中关键节点的探索。因此在癫痫网络中对关键节点的识别显得至关重要。随着磁共振成像和神经电生理技术的发展，如通过对MR结构影像进行基于体素或基于表面的分析、基于DTI或DSI纤维追踪分析或进行PET代谢分析，基于fMRI的低频振幅（ALFF）和局部一致性分析（Reho），或基于颅内脑电图中进行高频振荡（HFO）分析等，均有望在脑网络连接中定义网络关键节点，进而对“癫痫风暴”的核心进行干预。癫痫脑网络外科将在以下方面进行对临床实践提出新的要求：1. 在传统由神经内外科、神经心理、神经影像和电生理构成癫痫多学科团队框架上，纳入掌握神经工程学，大数据信息学的专业人员，组成脑网络分析的医工交叉团队。2. 在术前评估中加入对癫痫脑网络关键节点和脑连接组学的分析，利用多模态成像和神经电生理构建致痫网络连接组，并在术前所有检查和传统定位方法的基础上结合图论分析识别致痫网络关键节点。3. 除了常规的切除术外，尝试联合无创和微创治疗手段，包括SEEG-RFTC、DBS、RNS、TMS等。对于病情复杂的患者，将思路从传统“一次性”的“攻坚战”转化为分阶段、多种干预手段联合的“持久战”，从而最终获得更好的预后。图1、癫痫脑网络外科的具体临床实践方案图示为了更好的促进癫痫脑网络外科的发展，本研究团队探索性的提出了癫痫脑网络外科的具体临床实践方案，并将其划分为4个实施步骤，如图1所示：
步骤1：由多学科术前评估团队对癫痫患者进行综合术前评估，包括：识别可疑的致痫区域、可能的病理类型（海马硬化、皮层发育不良、灰质异位等），癫痫症状学表型等，进而推测癫痫网络（癫痫起源和传播环路）。步骤2：建立癫痫脑网络及定义癫痫网络中的关键节点。依据多模态影像学数据（MRI/fMRI/PET）和电生理学数据（EEG/ECog/ SEEG）进行脑网络连接组学分析，将癫痫网络从整个脑网络中分离出来，进而识别其中的关键节点。关于关键节点的定义，建议同时结合基于先验假设驱动和基于数据驱动的方法。比如基于解剖-电-临床理论确定先验节点，再结合数据驱动的方法进行验证。步骤3：基于ENN的临床癫痫治疗策略。依据ENN理论，传统理论中对致痫灶的治疗已转化为对致痫网络中关键节点的干预或治疗，包括传统的局部切除、微创的神经调控方法（DBS/RNS/LITT等）、无创的神经调控（tDCS/rTMS等）和多种治疗方法联合的干预策略。步骤4: 治疗后的定期随访。癫痫治疗不再是“一次性”的，而需要终生随访。癫痫控制满意的患者可以退出随访闭环，而不满意的患者需要进行基于ENN理论和步骤的再评估、再治疗，直到癫痫控制满意。作为神经外科的重要组成部分之一，癫痫脑网络外科的建立与发展势在必行。任何新理念的提出都会面临新的挑战和临床实践的验证。基于脑网络及癫痫脑网络理论指导的癫痫脑网络外科也存在很多待解决的问题，如脑网络建立方法的标准化，网络关键节点的定义，网络干预控制论的信度、个体网络的可重复性分析等。但毋庸置疑的是，随着新技术的发展和推广，未来癫痫脑网络外科所引领的个体化、微创和精准化的趋势是不变的。点击最下方“阅读原文”，查看Life Medicine英文全文

参考文献：

1. Bullmore E, Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. NatRevNeurosci. Mar 2009;10(3):186-98. doi:10.1038/nrn2575

2. Royer J, Bernhardt BC, Lariviere S, et al. Epilepsy and brain network hubs. Epilepsia. Mar 2022;63(3):537-550. doi:10.1111/epi.17171

3. Richardson RM. Decision Making in Epilepsy Surgery. Neurosurg Clin N Am. Jul 2020;31(3):471-479. doi:10.1016/j.nec.2020.03.014

4. Ryvlin P, Rheims S, Hirsch LJ, Sokolov A, Jehi L. Neuromodulation in epilepsy: state-ofthe-art approved therapies. The Lancet Neurology. 2021;20(12):1038-1047. doi:10.1016/s1474-4422(21)00300-8

5. Bassett DS, Sporns O. Network neuroscience. NatNeurosci. Feb 23 2017;20(3):353-364. doi:10.1038/nn.4502

作者简介

赵国光

首都医科大学宣武医院

赵国光，首都医科大学宣武医院院长，国家神经疾病医学中心主任，中国国际神经外科研究所所长，主任医师，教授。主要诊疗和研究方向围绕脑网络性疾病，提出了癫痫脑网络的人工智能诊断体系和基于人工智能的立体交叉毁损体系。牵头成立国家神经外科手术机器人专家指导委员会并任主任委员，创建了国内最大的癫痫微创治疗中心。以第一或通讯作者发表论文80余篇，其最高影响因子达72分。

制版：嘉明

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