Life Med观点｜在体基因编辑疗法的时代正在到来

Original 生命·医学老顽童说 2022-11-30

收录于合集 #《生命·医学》 48个

基因治疗概念的提出距今已过去50余年。在此期间，分子生物学和基因组学等诸多领域技术的进步让我们掌握了庞大的基因组信息，为精准医学的发展提供了源源不断的驱动力。
1990年，美国国家食品药品监督管理局批准了世界首例基因治疗临床试验，美国国立卫生研究院的安德森医生在体外通过逆转录病毒载体将野生型ADA基因插入到患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症的四岁女孩的白细胞基因组中，随后进行回输，取得了积极的治疗效果。尽管其长期疗效仍被学界质疑，但这一案例无疑是基因治疗历史上里程碑事件，同时开启了基因治疗的研究热潮。然而，在1999年，18岁的美国男孩杰西·格尔辛格因参与基因治疗项目并接受腺病毒注射后由于免疫系统的过度反应发生死亡，这使基因治疗研究领域进入凛冬。

在后续的二十余年中，各界对基因治疗的态度从亢奋乐观逐渐回归理性，研究者在新型治疗策略、递送载体、给药路径、安全性、长效性等多方向深入研究。基因治疗领域经历反复的探索、失败、再探索，整体呈螺旋上升的发展趋势，并逐渐进入稳健的高速发展阶段，其安全性和有效性在临床试验中得到印证和认可，并有基因治疗产品陆续获批上市。而十年前问世且于2020年获得诺贝尔化学奖的CRISPR基因编辑技术，更是为基因疗法开辟了崭新的路径。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种罕见的、进行性的致命疾病。其疾病机理是肝脏内TTR基因的突变，导致TTR蛋白异常聚集形成细胞外淀粉样物质沉积，进而导致心肌病或多发性神经病。ATTR预后差，会快速发生心力衰竭并导致死亡，且五年生存率不到50%。目前常用的治疗手段主要集中于蛋白质水平和mRNA水平，需要多次注射维持治疗效果。为了克服这以上局限，Intellia Therapeutics与Regeneron Pharmaceuticals针对ATTR合作开发出一种基于CRISPR基因编辑技术和脂质纳米颗粒（LNP）递送系统的基因疗法——NTLA-2001，旨在于DNA水平上敲除TTR基因从而在根源上一次性解决疾病发生的隐患，目前已公布了令人兴奋的早期临床试验结果。该文章发表于《The New England Journal of Medicine》杂志，系世界首例通过静脉给药进行在体基因编辑的CRISPR疗法。

如今，基因治疗已从科学概念变成真正惠及患者的治疗手段，填补了许多疾病治疗的空缺，如先天性黑蒙、脊髓性肌萎缩症、地中海贫血症等。对于转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者而言，NTLA-2001 将可能使“一次治疗，终身有效”成为可能，同时该疗法也有望开启体内基因编辑疗法的医学新时代。

点击最下方“阅读原文”，查看Life Medicine英文全文参考文献：illmore, J. D., et al. (2021). CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. New England Journal of Medicine, 385(6), 493-502.Aimo, A., et al. (2022). RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. Nature Reviews Cardiology, 1-13.Adli, M. (2018). The CRISPR tool kit for genome editing and beyond. Nature communications, 9(1), 1-13.Finn, J. D., et al. (2018). A single administration of CRISPR/Cas9 lipid nanoparticles achieves robust and persistent in vivo genome editing. Cell reports, 22(9), 2227-2235.Wood, K., et al. Development of NTLA-2001, a CRISPR/Cas9 genome editing therapeutic for the treatment of ATTR. Presented at the Second European Congress for ATTR Amyloidosis, Berlin, September 1–3, 2019.

作者简介

李伟

中国科学院动物研究所

李伟，研究员，博士生导师，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室副主任，北京干细胞与再生医学研究院副院长。主要从事基因工程和干细胞等创新生物技术的研发，并利用这些新技术和模型揭示哺乳动物生殖与再生的基础调控规律，开发重大疾病的基因治疗。已发表 SCI 论文 90 余篇，其中作为通讯作者在 Nature、Cell、Science等期刊发表论文多篇。

崔彤彤

中国科学院动物研究所

崔彤彤，中国科学院动物研究所博士后，再生医学专业博士。主要研究方向为罕见病新型基因疗法的开发。以第一作者（含共同）在Cell Reports、Genome Biology等期刊发表论文8篇。

李博今

中国科学院动物研究所

李博今，中国科学院动物研究所硕士研究生。主要研究方向为模块化合成开关和合成受体的开发与应用。

制版：嘉明

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