Life Med｜王宇/张渠/张玉绘制人多能干细胞神经分化的RNA编辑图谱

RNA 编辑（RNA editing）涉及 RNA 转录本中特定核苷酸的修饰，是一种重要的表观转录组学机制，可进一步使 RNA 的组成多样化并增强遗传复杂性（Li and Church，2013）。其中ADAR催化的A-to-G的RNA editing在上百种RNA修饰中第二丰富，仅次于m6A (Frye et al., 2016)。以前的研究报道了 RNA 编辑在小鼠胚胎发育中的重要作用，以及它在人类疾病中的广泛参与，特别是肌萎缩侧索硬化症、癫痫、精神分裂症等神经系统疾病 (Burns et al., 1997; Eran et al., 2013; Tsivion-Visbord et al., 2020)。人类多能干细胞和定向分化是研究人类生物学的非常有价值的模式系统，鉴于 RNA 编辑在人类神经系统中的重要性及其与神经系统疾病的关联，人多能干细胞神经分化中的 RNA 编辑的系统性和功能性研究具有重要意义。

2022年8月，深圳大学王宇课题组在Life Medicine杂志在线发表了题为Comparative Functional RNA Editomes of Neural Differentiation from Human PSCs的研究论文。论文首先展示了A-to-G RNA编辑在人类多能干细胞向神经祖细胞命运分化中的功能性证据，通过CRISPR/Cas9敲除ADAR1和ADAR2，证实了ADAR1在人胚胎干细胞（human Embryonic Stem Cells， hESCs）中主导A-to-G RNA 编辑并在向人神经祖细胞（human Neural Progenitor Cells，hNPCs）分化中起到调节作用。

hESC 中 RNA 编辑酶 ADAR1 和 2 的基因敲除导致 hNPC 分化效率降低，这表明其功能重要性。作者对RNA编辑组进行了分析，并对一个潜在的调控分化的RNA 编辑事件进行了功能研究。MiR6089 靶向 ZYG11B 3'UTR 上已编辑的 425 位点，赋予其编辑水平和 ZYG11B 表达水平的反向相关性，这一调节功能可能在 NPC 分化中发挥作用。

研究人员对人类胚胎干细胞系H1和代表三胚层和胚胎外细胞命运的四种衍生细胞谱系（包括中内胚层 (ME)、间充质干细胞 (MSC)、神经祖细胞(NPC) 和滋养层样细胞 (TBL)）中的 RNA 编辑进行了系统性对比分析，在转录组层面描绘了差异编辑图谱，并特别关注了NPC分化。

hESC中ADAR1/2的敲除及hNPC分化检测

在NPC分化的差异编辑位点中，研究人员关注到了一个有趣的编辑位点，位于 ZYG11B 基因的3'UTR 中（425位点）。应用CRISPR/Cas9进行基因组DNA编辑破坏该位点的RNA编辑活性以及该位点序列所关联的microRNA的种子序列，研究人员发现该位点的RNA编辑使ZYG11B mRNA获得了miR6089的靶向性，从而降低了它的 mRNA 水平，并在调节 NPC 分化中发挥作用。

hESC中通过编辑ZYG11B3‘UTR 425位点旁侧的基因组序列干预RNA编辑及hNPC分化检测

RNA 编辑是表观转录组学的基础性组成部分，未来更多的研究将让我们更系统和深入的了解这一重要层面的面貌、功能、机制。同时，考虑到 CRISPR-Cas13 和 LEAPER 系统等靶向 RNA 编辑工具的快速发展，更深入地了解内源性 RNA 编辑事件的功能也可能会带来新的RNA靶向的基因治疗新靶点 (Cox et al., 2017; Yi et al., 2022)。

该论文为深圳大学和中科院动物研究所的合作成果。深圳大学特聘教授王宇和客座研究员张渠为该论文共同通讯作者，客座副研究员张玉和中科院动物所硕士研究生候昱宏为该论文共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委和深圳市科技创新委员会项目等的支持。

参考文献：

Burns, C.M., Chu, H., Rueter, S.M., Hutchinson, L.K., Canton, H., Sanders-Bush, E., and Emeson, R.B. (1997). Regulation of serotonin-2C receptor G-protein coupling by RNA editing. Nature 387, 303-308.

Cox, D.B.T., Gootenberg, J.S., Abudayyeh, O.O., Franklin, B., Kellner, M.J., Joung, J., and Zhang, F. (2017). RNA editing with CRISPR-Cas13. Science 358, 1019-1027.

Eran, A., Li, J.B., Vatalaro, K., McCarthy, J., Rahimov, F., Collins, C., Markianos, K., Margulies, D.M., Brown, E.N., Calvo, S.E., et al. (2013). Comparative RNA editing in autistic and neurotypical cerebella. Molecular Psychiatry 18, 1041-1048.

Frye, M., Jaffrey, S.R., Pan, T., Rechavi, G., and Suzuki, T. (2016). RNA modifications: what have we learned and where are we headed? Nature Reviews Genetics 17, 365-372.

Li, J.B., and Church, G.M. (2013). Deciphering the functions and regulation of brain-enriched A-to-I RNA editing. Nature Neuroscience 16, 1518-1522.

Tsivion-Visbord, H., Kopel, E., Feiglin, A., Sofer, T., Barzilay, R., Ben-Zur, T., Yaron, O., Offen, D., and Levanon, E.Y. (2020). Increased RNA editing in maternal immune activation model of neurodevelopmental disease. Nature Communications 11, 5236.

Yi, Z., Qu, L., Tang, H., Liu, Z., Liu, Y., Tian, F., Wang, C., Zhang, X., Feng, Z., Yu, Y., et al. (2022). Engineered circular ADAR-recruiting RNAs increase the efficiency and fidelity of RNA editing in vitro and in vivo. Nature Biotechnology 40, 946-955. 

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac027

作者简介

张玉

北京门罗生物科技有限公司

2003年本科毕业于河北大学，2011年获得中国科学院遗传与发育生物学研究所博士学位，2015年获得荷兰莱顿大学博士学位，现任北京门罗生物科技有限公司研发总监。目前从事iPSC来源的CAR-NK的细胞治疗研发工作。

张渠

葛兰素史克

中国科学技术大学生物系学士，美国哈佛大学人类进化系博士，现就职于葛兰素史克，长期从事肿瘤的临床生物标志物的探索与开发，以及液体活检在药物开发过程中的应用。

王宇

深圳大学

2004年本科毕业于中国科学技术大学，2010年获得哈佛大学博士学位。现为深圳大学特聘教授，入选中科院、广东省、深圳市高层次人才。近年以通讯作者在Nucleic Acids Research、 Cancer Research、Cell Chemical Biology等发表多篇重要论文。主持了科技部国家重大科学研究计划课题等项目。主要研究方向：1.应用化学小分子药物提升基因编辑技术的精准度、可控性、可逆性；2.应用基因编辑技术发现新的药靶、化学药物、以及药物调控机制。

制版：陆小炮

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