细胞衰老最早由美国科学家海夫利克于1961年提出，定义的是一种体外培养条件下的细胞命运。这种细胞最典型的特征是在应激条件下细胞的传代发生终止，直接相关的胁迫条件主要包括化疗、辐射、代谢废物、过氧化物和端粒损伤（细胞连续增殖造成）等（1）。近年研究表明，除了表现为增殖停滞，衰老细胞还会发展为衰老相关分泌表型（SASP），后者可以诱导组织炎症，并最终造成局部或全身性组织损伤（2）。在临床前衰老模型中，衰老细胞的长期积累与多种慢性疾病、衰老综合征、机体多发病和加速衰老表型（早衰）有关。在模式动物中，利用遗传学手段和药物学方法减轻微环境中衰老细胞的负担可以预防、推迟甚至缓解各种增龄相关疾病及其各种后遗症（3）。截至目前，国际上已针对衰老细胞的靶向干预启动早期临床试验，观测重点是一类名为“senolytics”的新型药物在人体内清除衰老细胞的安全性和靶向性。研究人员推测这种全新的药理学干预方法有望在老年医学和康复医学等临床领域产生革命性的影响。 近日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员联合（共同通讯）上海交通大学医学院第九人民医院李青峰副院长兼整复外科主任、美国梅奥诊所医学部James L. Kirkland教授在Life Medicine在线发表题为“Targeting senescent cells for a healthier longevity: the roadmap for an era of global aging”的专题综述（review）。时至今日，细胞衰老已有一套相对稳定和明确的判断标志。首先是DNA复制的停止。在DNA损伤背景下，衰老细胞的p16INK4a和p21CIP1信号通路被激活并保持较长时间的异常活跃，使得细胞分裂过程中一批重要分子如Rb蛋白失去活性，细胞无法起始和进行DNA复制。DNA单/双链上的缺口不能得到及时修复，是细胞进入衰老阶段的普遍诱因。其次是细胞核的变化。除了染色体结构和修饰状态的一系列改变，细胞核中最典型的特征就是端粒受损。端粒是用来稳定染色体末端结构的帽子结构，细胞每分裂和增殖一次端粒就会缩短一部分。在DNA连续复制的条件下，衰老细胞的端粒普遍出现渐进性缩短。第三是溶酶体和线粒体等细胞器的代谢异常。溶酶体中的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）可以催化细胞中β-半乳糖苷的水解，但在衰老细胞中的活性呈现异常增高。脂褐素（lipofuscin）是溶酶体输出的代谢产物，会随着细胞的衰老而逐渐沉积，最终形成机体在高龄阶段出现在体表的老年斑。衰老细胞中能量代谢包括糖类和脂质等处于紊乱状态，作为细胞“能量工厂”的线粒体耗氧率增加，在生成大量ATP供蛋白机器运转的同时产生了更多自由基，使得各种细胞器受到进一步损伤。通过检测β-半乳糖苷酶活性、脂褐素浓度和线粒体功能等指标，可以比较直观地鉴别细胞衰老与否及其衰老程度（4）。机体衰老是人体增龄相关慢性疾病、总体健康状况恶化和认知能力渐进性下降（如阿尔茨海默症等）一个最重要的风险因素。衰老细胞会随时间积累，在组织微环境中的负担取决于：（1）衰老诱导因素的类型、数量和幅度；（2）天然免疫系统的清除能力；（3）衰老细胞通过旁分泌对正常细胞造成的旁观者效应。降低细胞衰老的体内负担或其它衰老干预手段，理论上能够防止、延缓、减轻甚至逆转多种增龄相关疾病。值得注意的是，因衰老细胞需要较长时间如数周、数月甚至经年在微环境中完成数量上的积累，因此间歇性接受“senolytics”药物治疗不仅成为现实中的可能，更呈现出一种不同于多数常规抗炎药、抗氧化剂等容易引起药物副作用和长期依赖性的老年患者干预手段的一个鲜明特征和技术优势（5）。人体自然增龄、细胞衰老和增龄相关疾病的相互关系图2019年以来，第一代“senolytic”药物当前已经上市并正在接受临床测试，但是这些化合物的临床应用还有待进行安全性、靶向性和有效性研究，以确定清除衰老细胞所需的最小/最佳剂量和最理想的用药频率。与其它侧重招募相对健康老年人（仅患某种疾病或有限的共患病）的临床试验不同，使用“senolytics”药物的临床研究目前更希望招募患有多发病、衰老综合征或身体机能相对较差的老年人。由美国Mayo Clinic主导进行的多项有关senolytics药物的临床试验大部分已推进至II期临床阶段，而“D+Q”这一组合疗法针对糖尿病性慢性肾病和特发性肺纤维化这两种疾病的中期结果已经发布，结果显示“D+Q”可以有效减少这些患者体内组织中衰老细胞的数量并显著改善各种衰老指标（6,7）。早期的senolytics药物是通过破坏衰老细胞对抗细胞凋亡的一系列信号通路（SCAPs）使衰老细胞被动发生凋亡，从而选择性清除衰老细胞（8）。近期研发的个别新型senolytics药物则除了可抑制SCAPs外，能同时利用衰老细胞的某些特征来增强免疫系统清除衰老细胞的能力（9）。近年国际范围内有关细胞衰老的研究呈指数增长，然而有不少关键的科学问题仍然没有得到解决。例如，不同细胞类型的衰老细胞表现出的特征并不相同。即使是同一类型的细胞，因其衰老诱导方式不同，表型上也不完全一样。在预临床和临床试验中，动物和人类的衰老细胞差异又会使得这一问题更加趋向复杂化（10）。总体而言，衰老细胞之间的诸多差异性使得为微环境中的衰老细胞“量身定做某种“senolytics”疗法在实际中有不少困难，但学界仍在锲而不舍地探索前行。“天若有情天亦老，人间正道是沧桑”。衰老干预的道路是曲折的，但前途却是光明的！参考文献：1. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res 1961;25:585-621.2. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, et al. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell 2019;179:813-27.3. Song S, Lam EW, Tchkonia T, Kirkland JL, Sun Y. Senescent Cells: Emerging Targets for Human Aging and Age-Related Diseases. Trends in biochemical sciences 2020;45:578-92.4. Song S, Tchkonia T, Jiang J, Kirkland JL, Sun Y. Targeting Senescent Cells for a Healthier Aging: Challenges and Opportunities. Adv Sci (Weinh) 2020;7:2002611.5. DeVito LM, Barzilai N, Cuervo AM, Niedernhofer LJ, Milman S, Levine M, et al. Extending human healthspan and longevity: a symposium report. Ann N Y Acad Sci 2022;1507:70-83.6. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine 2019;47:446-56.7. Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK, et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine 2019;40:554-63.8. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell 2015;14:644-58.9. Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, et al. Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature 2020;583:127-32.10. Xu QX, Fu Q, Li Z, Liu HX, Wang Y, Lin X, et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nature Metabolism 2021;3:1706-26.原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac030
作者简介
孙宇
中国科学院上海营养与健康研究所
孙宇，中国科学院上海营养与健康研究所研究员，研究组长，博士生导师；国家海外高层次人才引进计划（青年项目）入选者；上海市“优秀学术带头人”计划入选者。近年聚焦世界范围人口老龄化、主动健康和科技应对前沿技术的发展，主要领域为细胞衰老及细胞器功能紊乱、增龄性器官退行及相关疾病的基础与临床研究，尤其侧重人类多器官衰退过程中炎性微环境造成肿瘤临床治疗抵抗等关键病理现象的深层机制探索与药物开发。近5年在Nat Aging (2021)、Nat Metab (2021)、Nat Commun (2018 x 2)、Mol Cancer (2019)、Cancer Res (2020)、Aging Cell (2019)等期刊发表多篇通讯作者论文，相关成果被Nat Aging等杂志编委撰文点评。承担多项国家级科研项目，包括科技部“十三五”重点研发计划、自然科学基金委重点项目、中科院战略先导科技专项等。
James L. Kirkland
Mayo Clinic
James L. Kirkland, M.D., Ph.D., is the director of the Robert and Arlene Kogod Center on Aging at Mayo Clinic and Noaber Foundation Professor of Aging Research. Dr. Kirkland’s research is on cellular senescence, age-related adipose tissue and metabolic dysfunction, and development of agents and strategies for targeting fundamental aging mechanisms to treat age-related chronic diseases and disabilities. He published the first article about drugs that clear senescent cells – senolytic agents. He is a scientific advisory board member for several companies and academic organizations. He is a member of the National Advisory Council on Aging of the National Institutes of Health, President-Elect of the American Federation for Aging Research, and past chair of the Biological Sciences Section of the Gerontological Society of America. He holds honorary appointments at Boston University and the University of Groningen in the Netherlands. He is a board certified specialist in internal medicine, geriatrics, and endocrinology and metabolism.