Life Med亮点｜灵长类单细胞景观图在生命医学中的应用

细胞是动物的基本组成单位，错综复杂的生命活动需要依赖于各种细胞的协同工作来完成。细胞具有多种特征，如基因组序列、表观遗传变化以及蛋白质丰度和定位，同时它们也受细胞周围微环境影响。为了更好地了解人类和非人灵长类在单细胞分辨率下的生物学和病理机制差异，利用超高通量单细胞测序技术构建各种物种的细胞图谱至关重要。综合考虑，细胞图谱有望成为长期评估任何类型细胞功能的探测雷达。它们帮助我们更好地掌握细胞迁移、细胞分化和细胞间相互作用，并解释了某些细胞类型可能特有的空间异质性。

近年来，单细胞测序技术构建灵长类动物细胞图谱方面研究取得了显著进展。首先，人类细胞图谱 (human cell atlas, HCA) 联盟基于对主要人体组织和器官的分析积累了大量的单细胞转录组数据。此外，还分别描绘了小鼠和人类所有身体组织水平的大规模转录组和染色质可及性图谱。这些研究为我们提供了对哺乳动物细胞异质性以及相应组织中细胞类型的组成和功能的进一步认知。同时，传统的实验动物模型（例如小鼠）并不是研究人类发育和疾病的最理想动物，因为它们与人类存在相当大的遗传差异，尤其是在涉及神经和精神健康障碍时。最近，研究人员构建了涵盖 45 个组织/器官的食蟹猴单细胞转录组图谱和27个主要组织/器官的灰鼠狐猴单细胞图谱，为人们研究非人灵长类动物提供了广泛而重要的参考数据资源，他们的研究结果可以外推到人类病理生理学。单细胞转录组图谱有助于发现新的细胞类型，尤其是稀有细胞类型。Ezran等人在灰鼠狐猴中发现了10个以前未被识别的细胞类型/亚型，而Han等人在成人组织中发现了一些表达干细胞标志物的前体细胞。为了在细胞分辨率上阐明物种差异，Quake等人通过比较灰鼠狐猴细胞库与人类同源细胞，探索灵长类动物细胞类型的系统发育进化，揭示灵长类动物特化细胞类型的特异性模式；韩等人对小鼠、猴和人类的同源细胞特征、细胞间相互作用和遗传疾病进行了一系列比较，在一些人类神经遗传特征或疾病中，人类与猴中与疾病相关的细胞类型体现较高的相关性，而人与小鼠相关性就会相对低。这些发现表明，猴比小鼠更适合研究人类疾病研究。Han 等人应用细胞图谱构建了包含 126 种病毒易感细胞类型的病毒数据库，通过该数据库可以轻松查询最有可能被特定病毒感染的细胞类型。此外，通过构建年轻和年老灵长类动物肺和心血管系统的细胞图谱，Ma 等人揭示了与衰老过程中初级细胞功能受损或细胞内在宿主防御受损相关的分子途径，剖析了易患与年龄相关的疾病和 COVID-19 的细胞和分子基础。Wang 等人生成了食蟹猴卵巢衰老的单细胞转录组图谱，他们证明氧化损伤是导致卵巢功能随着年龄增长而下降的关键因素。Zhang等人还构建了动脉和海马衰老过程的单细胞转录组图谱，这些图谱为与动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等主要人类疾病相关的关键人体器官和组织的相应发育过程提供了许多有价值的见解。因此，在灵长类动物单细胞转录组图谱的基础上，有望进一步开辟新疾病和治疗检测实验模型的新途径。特别是猴，与人类具有极近的亲缘关系，也非常适合做疾病模型及药物研究，大规模猴单细胞图谱的绘制工作，对于科学了解物种进化、胚胎发育、器官结构组成以及衰老和人类疾病及细胞治疗等至关重要。此外，不仅在RNA水平，多组学整合和空间单细胞分辨率转录组学揭示了更多关于基因表达调控和细胞在时空上的活动信息。
众所周知，多种细胞类型分布在不同的空间位置。相反，当它们与特定的空间位置和微环境隔离时，它们会失去与邻近细胞的相互作用，使其难以发挥细胞间功能。近年来，研究人员在空间转录组学方面取得了一些切实的实验成果，并建立了多个物种对应的多个时空图谱，这种方法使我们能够在不同的空间位置获取转录信息并跟踪不同细胞类型的空间分布。未来的灵长类动物单细胞图谱项目将利用更多组学信息识别更复杂的细胞类型和状态，整合所有组织和器官，与更多物种兼容。这样做可以使我们 a) 发现和表征以前未知的细胞类型，以及个体遗传学中间细胞状态，b) 使研究人员能够深入了解细胞生长、迁移和相互作用，以及 c) 帮助阐明不同细胞类型的功能和对疾病引起的体内平衡破坏的反应。
总之，单细胞图谱帮助研究人员更好地掌握细胞迁移、细胞分化和细胞间相互作用，并解释了某些细胞类型可能特有的空间异质性。未来通过技术的发展，结合更多来自不同发育状态的样本，也将使人们能够获得全面的灵长类动物时空多维细胞图谱。猴是一个很好的研究人类疾病和进行药物开发的动物模型，人类对于猴单细胞图谱的研究可作为推进精准医疗的技术方案，能够优化疾病的精确诊断和治疗方案。

参考文献：

1. Liu, Z., et al. (2022), ‘Mapping cell types across human tissues’, Science, 376(6594), 695-696.

2. Zhong, S., et al. (2020), ‘Decoding the development of the human hippocampus’, Nature, 577(7791), 531-536.

3. Consortium, T. T. M. (2021), ‘Tabula Microcebus: A transcriptomic cell atlas of mouse lemur, an emerging primate model organism’, bioRxiv.

4. Han, L., et al. (2022), ‘Cell transcriptomic atlas of the non-human primate Macaca fascicularis’, Nature, 604(7907), 723-731.

5. Eraslan, G., et al. (2022), ‘Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function’, Science, 376(6594), eabl4290.

6. Wang, S., et al. (2020), ‘Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging’, Cell, 180(3), 585-600.e19.

7. Ma, S., et al. (2021), ‘Single-cell transcriptomic atlas of primate cardiopulmonary aging’, Cell Res, 31(4), 415-432.

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原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac028

作者简介

邹轩轩

中国科学院大学

邹轩轩，中国科学院大学在读博士，深圳华大生命科学研究院联合培养学生。主要研究方向利用单细胞多组学研究细胞基因表达调控特征，通过时空组数据研究肝癌的表达的空间表达调控特征。在Nature, iScience，Journal of Cancer等杂志发表论文六篇，其中一作三篇。

戴玺

中国科学院大学

戴玺，中国科学院大学在读博士，深圳华大生命科学研究院联合培养学生。研究方向主要是通过单细胞多组学技术探索生命发育过程中的基因表达调控特征。在Nature, Cell, Science, Scientific data等杂志发表论文十余篇。

刘龙奇

华大生命科学研究院

刘龙奇，研究员，中科院大学博士研究生导师，华大生命科学研究院细胞所所长，单细胞组学首席科学家。曾获广东省自然科学一等奖，首届深圳市优秀科技创新人才资助。主导研发国产高通量单细胞微流控系统DNBelab C4并完成产品转化。作为核心成员参与研发目前高分辨率和大视场的空间组学技术Stereo-seq。首次实现了人类全能干细胞的体外诱导（Nature，2022），完成国际首个非人灵长类动物全细胞图谱绘制工作（Nature，2022），完成重要模式生物小鼠，斑马鱼，果蝇的胚胎发育的首个时空转录组图谱绘制（Cell，2022; Developmental Cell,2022; Developmental Cell, 2022）。作为主要发起人之一成立了时空组学大科学联盟STOC，吸引了全球20余国家120余科研团队加入。近年来以第一或通讯作者在Nature, Cell， Cell Stem Cell, Immunity， Nature Materials， Developmental Cell, Nature Communications等杂志上发表论文或评论30余篇，申请国际发明专利10余项。

韩磊

深圳华大生命科学研究院

韩磊，香港大学神经生物学专业博士，深圳华大生命科学研究院脑科学专项主任科学家。主要研究通过单细胞多组学数据研究细胞基因表达调控特征；通过时空组数据研究大脑基因表达的空间特性。在Nature, Cell, Science, Journal of Physiology, Neuropharmacology等杂志发表论文十余篇。

Miguel A. Esteban

中国科学院广州生物医药与健康研究院

Miguel A. Esteban研究员，我国“973”项目首位外裔首席科学家（2011）。自2008年全职来华工作至今，独立承担“973”项目、国家重点研发课题等各类基金项目25项，经费总额达7128万元，先后在国际一流期刊Nature、Cell、Nature Methods、Cell Stem Cell、Nature Cell Biolog、Nature Genetics、Nature Materials等杂志累计发表及参与发表SCI论文102篇。Miguel A. Esteban研究员主要致力于早期胚胎发育、体细胞重编程及多能性的维持或转换、RNA生物学和神经退行性疾病，高通量单细胞组学、时空组学等方面的研究，在相关领域作出了系统性与创新性的工作，开创了干细胞领域研究的新局面。曾获南粤创新奖，中国政府友谊奖，广东省自然科学奖一等奖，中国干细胞研究创新奖，中国科学院杰出科技成就奖（突出贡献者）。

制版：嘉明

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