Life Med｜刘峰发表巨噬细胞在代谢调控中双刃剑作用的综述

巨噬细胞进化于 5 亿多年前，是进化史上非常保守的吞噬细胞，也是机体免疫系统的一个重要组分。巨噬细胞广泛分布于各种代谢组织/器官中，在代谢平衡的维护中发挥着极其重要作用。除了通过吞噬功能作用来消除机体内受损/死亡细胞之外，巨噬细胞也可通过释放炎性因子抵御病原体的入侵，调节机体稳态。

近日中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心刘峰教授团队在Life Medicine发表综述文章 “The Yin-Yang functions of macrophages in metabolic disorders”。在文章中作者系统地总结了巨噬细胞的来源、组织分布和极化，着重讨论了巨噬细胞在能量稳态调节中抗炎/促炎的“阴阳”作用及其和肠道微生物群之间互作对代谢平衡的影响，特别指出了需要对巨噬细胞功能特别是其吞噬功能在代谢调控中的作用和机制进行更全面和更深入的了解。鉴于单核细胞和巨噬细胞目前被公认为纳米药物递送的极佳载体，作者也预期对巨噬细胞功能和调控机制的深入了解将为开发/优化新的代谢疾病诊疗手段提供新的契机。

小鼠中巨噬细胞有两种来源：一种来自卵黄囊，是组织驻留巨噬细胞的主要来源。另一种来自骨髓的造血干细胞(HSC)，负责补充组织中的巨噬细胞库。研究发现在稳态条件下，一些组织如脂肪组织和肌肉组织中既含有卵黄囊来源也含有骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞，它们共存并形成异质巨噬细胞群维持组织的稳态和功能。

巨噬细胞是功能性可塑性细胞，可通过不同的细胞极化来适应周围微环境的变化。经典激活 的M1型巨噬细胞 通过分泌促炎细胞因子来增强炎症， 而替代激活 (M2) 巨噬细胞通过产生抗炎细胞因子来抑制炎症和增强组织修复。然而，最近的许多研究表明，M1/M2 型分类过于简单，并不足以解释体内所有巨噬细胞激活状态。M1 或 M2 极化可以在组织巨噬细胞中共存，其复杂的体内表型和功能可能由不同的上游信号刺激和特定的组织微环境决定。

需要指出的是，巨噬细胞具有抗炎和促炎双刃剑的功能。因此抑制巨噬细胞数量或功能有可能促进或减缓疾病的发生和发展，而这都取决于巨噬细胞的状态和疾病的性质。例如，由肥胖或其他环境因素引起的低度慢性炎症已被证明是某些代谢疾病如胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝 (NAFL) 和 2 型糖尿病的主要诱因。因此抑制巨噬细胞的促炎功能有利于改善胰岛素抵抗、脂肪肝、 2 型糖尿病和肥胖。而对于其他某些由细胞损伤/凋亡高度相关的代谢炎症性疾病，抑制巨噬细胞的吞噬能力有可能加剧疾病的发展和恶化。

巨噬细胞的功能与肥胖密切相关。肥胖会诱导小鼠脂肪组织中巨噬细胞的大量积累（ 从5% 增加到约 50%）。类似的增加也在肥胖人群中观察到。有报道表明，高脂喂养诱导M1型巨噬细胞的极化可抑制小鼠脂肪组织中产热基因的表达，减少能量消耗，从而导致肥胖和胰岛素抵抗。反之，替代激活的M2型巨噬细胞促进产热， 降低肥胖而改善胰岛素抵抗。巨噬细胞还通过释放炎症因子抑制胰岛素靶细胞中的胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗，或通过直接作用于胰岛细胞而抑制胰岛素分泌。因此调节巨噬细胞的功能可以促进机体能量平衡、降低肥胖、以及改善胰岛素抵抗。

巨噬细胞也参与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生和发展，但其是敌是友仍有待进一步确证。在健康的肝脏组织中，具有清道夫功能的巨噬细胞及时清理损伤/死亡细胞以及降低组织炎症微环境而维持肝脏稳态。在病理情况下比如NASH 疾病发生过程中，过度积累的脂质毒性会导致肝细胞凋亡显著增加, 从而释放大量损伤相关分子模式（DAMP）而刺激肝脏驻留巨噬细胞如Kupffer细胞活化和单核细胞衍生的巨噬细胞的募集和活化，导致促炎细胞因子和趋化因子的过量释放而促进非酒精性脂肪肝（NAFL） 向 NASH 和肝硬化的转变。除细胞凋亡外，其它几种类型的细胞死亡机制如坏死性凋亡、细胞焦亡，和铁死亡等也被发现与 NASH 有关。因此，巨噬细胞在NASH的发生和发展过程中可能起到一种双刃剑的作用。一方面通过释放炎症因子导致NASH的发展，而在另一方面可能通过其吞噬功能清除死亡细胞而减缓NASH。

大量研究表明巨噬细胞介导肠道菌群与宿主组织之间相互作用，在肠道微生物生态失衡导致的代谢疾病中起着关键作用。肠道微生物群是人体不可分割的一部分，破坏微生物群稳态（生态失衡）诱导低度炎症，导致组织驻留巨噬细胞的激活以及各种代谢疾病的发生。巨噬细胞的极化受到微生物群产生的代谢物如短链脂肪酸（SCFA）和丁酸盐(Butyrate)等的调节。反之极化的巨噬细胞又会通过释放相关的细胞因子来调控肠道菌群的组成，因此巨噬细胞对肠道功能和能量稳态中具有重要的调控作用。

简言之，近年来对巨噬细胞的起源、组织分布及其对代谢疾病发生发展作用等诸方面的研究都取得了很大的进展。然而，许多重要问题仍有待回答。例如，我们仍不清楚巨噬细胞的促炎或抗炎功能由什么调控以及在什么条件下加剧或缓解代谢疾病的发生和发展。此外，快速清除受损/死亡细胞是巨噬细胞一个最重要的功能，但其在生理或病理情况下对代谢疾病发生发展的作用及其机制仍有待进一步明确。除了作为诊断和治疗代谢疾病的药物靶点，巨噬细胞也是近年来纳米医学领域中被发现的一个新型载体。纳米颗粒由于其稳定性、生物相容性、血液循环、免疫原性和控制药物释放的能力，现已广泛用于疾病治疗中的药物输送。由于其具有吞噬功能的特性，单核细胞和巨噬细胞目前被公认为是纳米颗粒介导的药物递送的最佳载体。更好地了解巨噬细胞的功能和巨噬细胞的调节机制，将为开发/优化诊断或治疗代谢、心血管、肿瘤等疾病这一目标提供新的机遇和思路。

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac035

作者简介

白巨利

中南大学湘雅二院

代谢综合征研究中心

山西大学环境科学博士。2008-2011任职于山西大学环境医学研究中心副教授。2011-2016在美国德州大学健康中心圣安东分校从事肥胖与糖尿病机制的博士后研究，之后在该校获得助理教授职位。曾获美国糖尿病协会(ADA)研究基金项目、国家自然科学青年及面上项目支持。长期致力于免疫代谢信号分子与肥胖、糖尿病以及非酒精性脂肪肝疾病的调控机制研究，相关成果以通讯作者或第一作者（含共同）发表在Journal of Clinical Investigation，PNAS，JCI Insight，Protein & Cell， Diabetes，Communications Biology等杂志上。

刘峰

中南大学湘雅二院

代谢综合征研究中心

武汉大学学士，美国爱荷华州立大学博士，国家特聘教授。曾任美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心药理学系、生物化学系教授，北美华人糖尿病协会创始人及首任主席，国家重大科学研究计划首席科学家。先后获得美国心脏协会Lyndon Baines Johnson研究奖，美国糖尿病协会Career Development Award，北美华人糖尿病协会Scientific Achievement Award，德州大学圣安东尼奥健康科学中心Joe R. and Teresa L. Long Chair in Pharmacology 讲席教授等荣誉称号。主要研究方向为肥胖相关代谢性疾病如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病，心血管代谢疾病的免疫调控，以及衰老相关疾病的发病机制等。先后主持多项美国国家健康研究院（NIH）、美国糖尿病协会(ADA)、美国心脏病协会(AHA)、中国科技部重大科学研究计划、及国家自然科学基金委员会重点项目等研究课题。研究成果先后发表在Nature Cell Biol., Cell Metab., JCI, PNAS, Diabetes, Science Adv., Nat. Commun.， Cell Reports等杂志。

制版：嘉明

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