eLife：神经轴突变性关键酶SARM1的研究新进展

随着人类寿命的延长，神经退行性疾病成为人们不得不直面的健康杀手。阿尔兹海默症、帕金森病、渐冻人症、多发性硬化症……这些越来越为普通人熟知的疾病，都涉及神经系统退化和神经元死亡，至今没有有效治愈的手段。

神经元是大脑中非常重要的功能单位，它们具有很独特的树状细胞结构，通过树突和轴突传递化学和电信号，使我们可以感知世界、运动、思考、记忆、爱憎……使我们得以为“人”。随着年龄增长，在遗传和环境因素的共同作用下，一些神经元开始死亡，导致了自然的机能衰退，严重的功能障碍形成了上述疾病。

为了治疗这些疾病，或者延缓它们的发生，长期以来，科学家们致力于研究并防治神经元的胞体死亡，默认相同的机制可应用于轴突。直到较为近期，才发现轴突变性是不同的主动程序性过程，该过程伴随着辅酶NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）水平的急剧下降。2012年，在果蝇突变体中筛选到一个基因dSARM，它的突变可以显著延缓轴突变性，该功能进化保守，小鼠同源基因SARM1也具有同样的性质[1]。2017年，研究证明SARM1的某个结构域具有切割NAD的活性[2]。以上两项关键研究提示，SARM1是一个抑制轴突变性的潜在药物靶点。

PC6（青色）、PAD6（绿色）、dHNN（黄色）和SARM1蛋白（莲花样结构），背景为被PC6点亮的神经轴突

香港中文大学（深圳）生命与健康科学学院赵永娟课题组长期致力于NAD信号机制研究，在研究CD38（另一个NAD信号酶）的时候偶然发现其抑制剂CZ-48可以激活SARM1，因此证明了NMN（烟酰胺单核苷酸，CZ-48的天然类似物）在轴突变性过程中的累积导致了SARM1的激活；并首先提出cADPR（NAD的环化产物）是SARM1激活的可靠生物指示剂[3]。

为了更方便地研究SARM1的活性和调节机制，该课题组开发了一系列工具，最近在eLife杂志报道了最新研究进展[4]。利用SARM1的碱基置换活性，巧妙设计了一系列可透膜的荧光碱基（PC6，上图青色小分子），被SARM1催化生成荧光红移物质（PAD6，绿色小分子），第一次在轴突变性过程中实时观察到了SARM1的活化（橙色背景）；由于该探针具有极高灵敏度，可用于高通量药物筛选，获得一系列药物候选分子；利用多种技术揭示了尼索地平的代谢物（dHNN，黄色小分子）独特的活性机制——通过共价修饰Cys311，把SARM1固定在八聚体莲花样结构，从而抑制其激活，该结果揭示了有效的别构抑制位点；进一步的，在原代神经元的轴突损伤模型中证明，该化合物可以抑制损伤造成的轴突变性。

同行认为，该工作将大大推动SARM1相关的机制研究，以及药物研发进程。

本院博士后黎婉华是第一作者，多家单位参与合作，主要合作者包括北京大学深圳研究生院李汉璋教授、香港浸会大学李志成教授和南方科技大学张宏民教授，本院杜洋教授和曹昇博士也参与了SARMI结构解析，本工作得到科技部、国家自然科学基金、深圳市科创委等多个基金的资助。

参考文献

[1] Osterloh, J. M. et al. dSarm/Sarm1 is required for activation of an injury-induced axon death pathway. Science 337, 481-484, doi:10.1126/science.1223899 (2012).

[2] Essuman, K. et al. The SARM1 Toll/Interleukin-1 Receptor Domain Possesses Intrinsic NAD(+) Cleavage Activity that Promotes Pathological Axonal Degeneration. Neuron 93, 1334-1343 e1335, doi:10.1016/j.neuron.2017.02.022 (2017).

[3] Zhao, Z. Y. et al. A Cell-Permeant Mimetic of NMN Activates SARM1 to Produce Cyclic ADP-Ribose and Induce Non-apoptotic Cell Death. iScience 15, 452-466, doi:10.1016/j.isci.2019.05.001 (2019).

[4] Li, W. H. et al. Permeant fluorescent probes visualize the activation of SARM1 and uncover an anti-neurodegenerative drug candidate. Elife 10, doi:10.7554/eLife.67381 (2021).

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