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随着人类寿命的延长,神经退行性疾病成为人们不得不直面的健康杀手。阿尔兹海默症、帕金森病、渐冻人症、多发性硬化症……这些越来越为普通人熟知的疾病,都涉及神经系统退化和神经元死亡,至今没有有效治愈的手段。神经元是大脑中非常重要的功能单位,它们具有很独特的树状细胞结构,通过树突和轴突传递化学和电信号,使我们可以感知世界、运动、思考、记忆、爱憎……使我们得以为“人”。随着年龄增长,在遗传和环境因素的共同作用下,一些神经元开始死亡,导致了自然的机能衰退,严重的功能障碍形成了上述疾病。为了治疗这些疾病,或者延缓它们的发生,长期以来,科学家们致力于研究并防治神经元的胞体死亡,默认相同的机制可应用于轴突。直到较为近期,才发现轴突变性是不同的主动程序性过程,该过程伴随着辅酶NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平的急剧下降。2012年,在果蝇突变体中筛选到一个基因dSARM,它的突变可以显著延缓轴突变性,该功能进化保守,小鼠同源基因SARM1也具有同样的性质[1]。2017年,研究证明SARM1的某个结构域具有切割NAD的活性[2]。以上两项关键研究提示,SARM1是一个抑制轴突变性的潜在药物靶点。PC6(青色)、PAD6(绿色)、dHNN(黄色)和SARM1蛋白(莲花样结构),背景为被PC6点亮的神经轴突香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院赵永娟课题组长期致力于NAD信号机制研究,在研究CD38(另一个NAD信号酶)的时候偶然发现其抑制剂CZ-48可以激活SARM1,因此证明了NMN(烟酰胺单核苷酸,CZ-48的天然类似物)在轴突变性过程中的累积导致了SARM1的激活;并首先提出cADPR(NAD的环化产物)是SARM1激活的可靠生物指示剂[3]。为了更方便地研究SARM1的活性和调节机制,该课题组开发了一系列工具,最近在eLife杂志报道了最新研究进展[4]。利用SARM1的碱基置换活性,巧妙设计了一系列可透膜的荧光碱基(PC6,上图青色小分子),被SARM1催化生成荧光红移物质(PAD6,绿色小分子),第一次在轴突变性过程中实时观察到了SARM1的活化(橙色背景);由于该探针具有极高灵敏度,可用于高通量药物筛选,获得一系列药物候选分子;利用多种技术揭示了尼索地平的代谢物(dHNN,黄色小分子)独特的活性机制——通过共价修饰Cys311,把SARM1固定在八聚体莲花样结构,从而抑制其激活,该结果揭示了有效的别构抑制位点;进一步的,在原代神经元的轴突损伤模型中证明,该化合物可以抑制损伤造成的轴突变性。同行认为,该工作将大大推动SARM1相关的机制研究,以及药物研发进程。本院博士后黎婉华是第一作者,多家单位参与合作,主要合作者包括北京大学深圳研究生院李汉璋教授、香港浸会大学李志成教授和南方科技大学张宏民教授,本院杜洋教授和曹昇博士也参与了SARMI结构解析,本工作得到科技部、国家自然科学基金、深圳市科创委等多个基金的资助。参考文献[1]