明星分析师创办的这家公司，正在用数据驱动转化医学，服务精准医疗
2016年早春的晚上，美国休斯敦，MD Anderson癌症中心旁一家餐厅，季序我博士与梁晗博士边吃边聊，海阔天空。
彼时，季序我博士的身份是生物医药专业投资人。而此前，他还曾作为资本圈内顶级分析师和瑞银（UBS）证券执行董事，带领瑞银医药团队蝉联Asia Money亚洲医药健康投资最佳分析师和最佳团队（第一名），连续两年站在这个领域的巅峰。梁晗博士则是MD Anderson最年轻的正教授，生物信息与计算生物学系副系主任，癌症组学领域的国际顶尖专家。
“生物医药产业的第三个黄金时间窗口，可能快要来了。”季序我博士这句话，让梁晗博士陷入思考。
美国企业史大师小艾尔弗雷德·D·钱德勒的《塑造工业时代》，曾对制药业的发展有精辟的剖析。在现代制药业150年的历史中，对于新崛起的医药企业，只有两次“黄金窗口期”。
第一次是19世纪下半叶至20世纪初，随着现代化学理论趋于成熟，出现了拜耳、罗氏、辉瑞、诺华等大药企（有些名字由于并购整合而改变，但核心企业没变）；第二次是20世纪70年代末至80年代初，随着现代分子生物学技术的成熟， Amgen、Genentech等生物制药企业登上舞台。
季博士注意到，尽管近年仍有一些突破性新药出现，但医药行业整体而言，研发效率不高，成本不断提升。所谓 “双十定律”，即药企用时10年花费10亿美元完成一款新药研发，早已成为过去式。大型药企新药研发回报率显著下滑，从2010年的10.1%下降到2017年的3.2%。
然而，挑战中孕育着机会。当旧有的范式无法解决现实的问题，就给新技术施展身手的空间。目前，大药企不断加强转化医学的投入，并将“数据驱动研发”提升到战略高度。
此外，以高通量测序为代表的组学技术已经发展到一定阶段，积累的数据量千倍于10年前，并仍在以指数级速度增加。如果具备足够强的数据挖掘能力，完全可能以较低的成本，协助药企提升研发效率，价值巨大。在这个领域，海外已经出现多家创业公司受到瞩目。
季博士认为，这种变化最终会推动新药研发现有范式的升级，甚至产生新范式，从而导向制药业发展的又一次高潮。梁晗博士当下就决定加入季博士一年前注册的新公司，成为联合创始人，这也是梁博士第一次迈入产业。多年后，季博士回忆游说梁博士那一幕仍带着兴奋，“可以说一拍即合。我们对很多问题的判断本来就一致，彼此也早就高度认可，只是等待一个合作的机会。”
两位博士的新公司名叫普瑞基准科技。在官网上，他们这样介绍自己：致力于肿瘤的转化医学，秉持“数据驱动研发”的理念，以强大的生物信息、生物统计、多种组学技术为基础，为客户提供深入而精准的分析。
一方面，普瑞基准为新药研发提供转化医学服务，以提升研发成功率、缩短周期；另一方面，他们为肿瘤患者提供精准的检测服务，以协助制订个性化治疗方案。
生物信息：通往对肿瘤更深的理解
生物信息学是普瑞基准独特能力中的核心。梁晗博士曾在去年接受《健康界》采访时指出，生信分析或成为肿瘤的创新疗法，包括肿瘤免疫治疗的催化剂。
梁博士此前的经历一直在学术界，从北京大学到普林斯顿、芝加哥大学，再到全球癌症研究的顶级殿堂MD Anderson癌症中心。过去6年，他在CNS等一流学术期刊发表论文IF累积达到惊人的1800。
梁晗博士的研究经历中，深度参与TCGA项目无疑是重要的一部分。TCGA全称The Cancer Genome Atlas（癌症基因组研究计划），是全球最重要的肿瘤组学研究项目，2005年底由美国国立卫生研究院（NIH）组织国立癌症研究所（NCI）和国立人类基因组研究所（NHGRI）共同启动。
TCGA不仅限于基因组，还涵盖表观遗传、转录组、蛋白质组等其它组学数据，对于33个癌种超过20000个样本进行详尽的“分子描述”，目的是通过数据挖掘，深化对肿瘤的理解，推动癌症诊断、治疗和预防手段的进步。
梁晗博士作为TCGA“多种癌症临床和预测科学组”主席，是该项目最核心的科学家之一。2018年，《CELL》推出TCGA项目专刊，梁晗博士受邀与时任NCI所长Norman Sharpless博士（2019年新任FDA局长）和NHGRI基因组科学部主任Carolyn Hutter博士共同对TCGA的成果进行总结。
梁博士确信，要应对癌症，基于分子特征的疾病分型和个性化的治疗方案是关键。普瑞基准致力于依托生物信息能力，对多维数据（多种组学、临床信息）进行挖掘，满足药企的具体需要，包括新靶点研究、生物标记物确定、创新试验设计和统计学分析等。
转化医学服务：以数据为驱动力
“数据驱动、转化医学、肿瘤”，这是普瑞基准面向药企提供转化医学CRO服务的三个关键词。季博士长期关注医药领域，尤其是新药研发。从投资视角来看，新药研发“高风险、高投入、高回报”的时期已经过去。现实是，研发投入不断高企、竞争加剧，新药开发面临严峻挑战。
德勤报告显示，2017年全球制药巨头在新药研发的投资回报率仅有3.2%，相比2010年的10.1%，降幅是触目惊心的，成功上市一个新药的成本已经增加到19.92亿美元。
而在国内，另一类危局正在形成。由于政策环境变化，大量资金涌入研发，直接造成了“高水平重复”和“靶点扎堆”的现象。
全球范围内，TOP10靶点集中在14%的创新药项目；而在中国，前述比重达到34%。中国药企开发最多的三个靶点：VEGF/VEGFR、EGFR、PD-1/PD-L1，在研项目数量分别为98个、89个和69个，各自占同一靶点全球项目比例的57%、60%、54%。如此格局，无疑对每个品种的临床试验开展、获批、直至上市销售，形成严峻挑战。
数据来源：医药魔方
显然，差异化才是出路。当下，靶点、biomarker、适应症，联用方案等都可以成为药企差异化战略的着力点。
以时下非常热门的药物联用为例，围绕肿瘤免疫（IO）类药物出现了大量联用方案：IO+靶向药、IO+化疗、IO+放疗、IO+IO等，但是联用方案必然是基于研究做出的决策，而非简单随机组合。
再如，关于biomarker的研究，需要非常扎实的工作，确保新药的效果最好，适用人群最广，“这些都是非常现实的需求。”
季序我博士告诉动脉新医药，普瑞基准基于组学和生物信息分析，希望为药企提供决策参考。在这一过程中，生物信息、多组学、真实世界研究、AI等技术，都有望大展身手。而后者，恰是普瑞基准团队的突出能力。
具体而言，普瑞基准的转化医学服务包括新靶点的探索性研究、生物标志物研究和伴随诊断产品开发、耐药机制研究和药物联用方案探索等。
生物标志物研究。随着人们对疾病的生物学基础理解日益加深，生物标志物的作用越来越重要，其形式也越来越复杂。普瑞基准基于生物信息学优势，整合基因组、表观组、转录组和蛋白质组的多重组学数据，为药物研发的生物标志物研究提供解决方案，并进一步满足药企开发伴随诊断产品的需求。
耐药机制与药物联用方案研究。耐药是肿瘤治疗中最大的挑战之一，联合用药是对抗肿瘤耐药，实现长期控制的重要手段。耐药与异质性（intra-tumor heterogeneity, ITH）和肿瘤演化有关。
实际上，耐药相关的异质性不仅存在于基因组，还体现在表观遗传、转录组、蛋白质组和微环境等多个水平。普瑞基准可为客户（药企、研究机构）定制完整的肿瘤耐药机制研究方案，通过对多种组学数据的分析，结合肿瘤演化动力学模型，可以为药物联用方案提供更明确的思路，进一步扩大获益人群，扩展新的适应症。
“基于对肿瘤的深入理解，我们致力于助力药企的转化医学研究，帮助药企更快、更高效地推出新药，品种效果更好，获批更顺利。”季序我博士表示，“在此基础上，我们期待与药企合作，推出更合适的伴随诊断产品，甚至个性化的治疗产品，比如个性化的细胞治疗或治疗性疫苗。”
前瞻性检测产品：深度契合临床需求
目前，市场上针对肿瘤的临床检测产品很多，然而在季序我博士看来，这类产品存在较大的改进空间，“其中，涉及的关键问题有三个：临床价值、差异化和产品测评。”
首先是临床价值需求，即检测产品应当满足临床刚需，检测结果能够给予患者和医生切实的帮助。
其次是差异化需求，目前上市临床检测产品同质化严重，以肺癌适应症为例，基于NGS的几十或数百基因panel检测产品占据已上市基因检测产品半壁江山，致使主要竞争转移到销售层面。
最后是产品测评需求，目前很多产品缺乏内部或者外部测评，以TMB指标为例，继普瑞基准在国内率先推出TMB检测产品后，很多企业跟进，但不同产品与金标准（基于外显子）的差异及这类差异对用药方案造成的影响等尚缺乏评定标准，这显然不利于产品优化。
季序我博士指出，囿于分析能力，不少临床检测产品对肿瘤样本的信息缺乏深入挖掘，也没有对临床需求的给予足够的回应。有鉴于此，普瑞基准团队设计了多款产品，立足于临床需求，并力图将自身在生信方面的优势发挥到最大。
例如，国内首个包括基因组（全外显子）、转录组和蛋白标志物信息的多组学临床检测产品 “昂可星”，可以全面覆盖肿瘤免疫治疗、靶向治疗和化疗等方案的精准用药需求，其目标是，尽最大可能协助医生和肿瘤患者找到可用的药物，同时，对肿瘤免疫治疗相关指标（TMB、TNB等）达到金标准水平。
再如，普瑞基准在妇科肿瘤临床专家的建议下，还推出了主要针对妇科肿瘤（以及乳腺癌）患者精准用药的“昂可迪”系列产品。
从分析师到创业者：看得更远，定力更深
2018年，普瑞基准完成了由辰德资本领投的数千万元A轮融资，为公司发展注入强劲动力。从生物信息学博士，到明星分析师和投资人，再到创业者的身份，季序我博士的职业道路每每出人意料。
“分析是‘知’，投资要‘行’，创业则需要知行合一。”创业是漫长的路，分析可以帮助你看清方向，但更大的挑战是执行力，以及战略定力。
首先是战略方向，“大部分投资人比他们自己认为的更厌恶风险。”季博士笑言。因此，创业者在资本的引导下往往更愿意做一些“相对清晰”的创业项目，对于方向明确，但不能准确预测时间节点的项目，往往望而却步。
“时间因素很重要，我们非常强调’产业实现的时间窗口’。但是方向正确的项目，把握的是时间窗口，不必强求对时间点的预测。在我们看来，窗口期已经到来。可以有把握地说，全球医药企业正向数字驱动的转化医学张开怀抱，需求是明确的，而且逐年快速上升，并反映在我们的业务规模上。”季博士指出，“至于具体时间点，例如提问2019年某家企业会在‘数据驱动的转化医学’方向放多少预算，这种预测是困难的，也没有意义。人们总是倾向于高估一年的变化，却低估五年的变化。”
季序我博士相信自己的判断，即数据驱动的转化医学，数据驱动的新药研发，是未来的大趋势。“大方向其实很多人都看到了，但是知易行难，是否起而行，对创业者、投资人，都是考验。正如二级市场上大家都在说‘价值投资’，但巴菲特只有一位。”季博士强调，“如果我的投资生涯教会我什么，那就是对趋势的信仰。做正确的事情，往有亮光的方向走，天地自然会越来越开阔。”
其次是战术，“在商业上，我们要聚焦再聚焦，不要贪多务得。”目前普瑞基准是妇科肿瘤精准医疗的第一品牌，还要不断强化，比如，近期公司与北京协和医院合作，共同推动 “中国上皮性卵巢癌人群基因组同源重组缺陷状态研究”项目，这是中国第一个大型的HRD（同源重组缺陷）研究项目。近年来，PARP抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展，而其药效与HRD高度相关。
然而，目前没有一个中国肿瘤患者的HRD数据库，也就无法建立中国人群的PARP抑制剂用药预测模型。“这个项目体现了我们的思路，一是聚焦妇科肿瘤，二是与用药关联，三是坚持高质量数据，这个研究包括了患者的全方位信息，而不仅仅是基因数据。只有高质量、完整的数据，有价值的信息挖掘才成为可能。”
目前，普瑞基准组建了以国际顶级科学家为核心的技术团队，成员来自国内外顶尖的研究机构和学府，并吸引MD Anderson癌症中心、John Hopkins大学、北京大学的医药跨国企业的人才纷纷加入。
在大潮为所有人感受到以前，季序我博士希望普瑞基准做好准备，“我们的业务和理念有时候在国内显得非常前瞻，目前只有领先的药企认识到我们的价值；但是，我们非常笃定，让‘数据驱动的转化医学’大行其道，就在不远的将来。”
文 | 王世薇
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