覆盖全球近10%人口的慢性呼吸系统疾病药物《有华药说》

本期要介绍的是由加拿大BELLUS Health公司开发的选择性P2X3受体拮抗剂BLU-5937，目前即将开展临床Ⅲ期，治疗长期咳嗽中的王者——咳嗽超过8周，经过规范的检查和治疗，但咳嗽没有缓解的难治性慢性咳嗽。

今年1月20日，日本厚生劳动省（MHLW）批准MSD（Merck & Co，默沙东）和日本杏林制药株式会社的Gefapixant citrate 片剂（MK-7264）（商品名：Lyfnua^®）上市，用于难治性慢性咳嗽的治疗。Gefapixant是全球获批的首款选择性P2X3受体拮抗剂。BLU-5937虽然还在Ⅲ期，但是基于BELLUS公司公布的数据显示，在一些指标上比同类P2X3受体拮抗剂中显示了明显的优势。

01

小咳嗽但有大影响

【定义】

国内外关于难治性慢性咳嗽的定义尚未完全统一。去年公布的《中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识》，将难治性慢性咳嗽定义为：在咳嗽超过8周的情况下，

（1）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；

（2）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽；

（3）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽。

诊断的核心是经过规范的检查和治疗，咳嗽没有缓解。

据公开数据显示，全球约有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。在美国，慢性咳嗽 (久咳，咳嗽持续超过8周) 在成人群体的发病率大约为10%，高达40%的患者无确切的内在病因，常规的对症治疗对这些患者无效，市场上也尚无获批治疗慢性咳嗽的药物；我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为8.4%。 另据Bellus企业报告显示，美国约有260万复发/难治性慢性咳嗽患者，潜在市场数十亿美元。

目前大多数学者认为，咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征；而且，气道感觉神经受到刺激，产生咳嗽后，刺激诱发的气道炎症最终进一步促进气道炎症细胞的浸润、活化，从而形成持续气道感觉迷走神经高敏感的正向循环；长期的炎症刺激诱发气道神经重塑，导致气道黏膜神经长度及分支点增加，咳嗽又更加敏感。通俗的说就是患者的咳嗽神经比较敏感，后期咳嗽本身又进一步在生理上促使咳嗽越来越严重。

另外，脑功能磁共振成像发现，难治性慢性咳嗽患者参与咳嗽感觉传入的中脑区域活动增强，主观抑制咳嗽的脑区活动减弱，提示难治性慢性咳嗽患者可能存在中枢高敏感现象。简单地说，就是咳嗽的欲望增强，抑制咳嗽的毅力减弱。

02

P2X3：最有前景的慢性咳嗽靶点

对于难治性慢性咳嗽的治疗目标是通过药物或非药物治疗控制咳嗽，减轻患者痛苦和改善生活质量。一般情况下，疗效不好或因复发使疗效不持久。对少部分难治性慢性咳嗽患者，有效的止咳治疗有可能长期控制症状，在咳嗽缓解期间，患者的免疫力发起反攻，从而根除病因、治愈咳嗽。临床上目前对于病因不明的难治性慢性咳嗽有各种探索，包括神经调节剂、各类止咳药物、心理治疗、中医中药等等，这些方法中大部分疗效一般，或者有比较严重成瘾性等不良反应。当然全球范围内对该适应症的新药开发从未停止，其中就包括本期节目要说的P2X3受体拮抗剂，据说该类型的药物被认为有望成为未来最具有前景的难治性慢性咳嗽的治疗药物。

P2X3受体是气道内膜中感觉神经纤维（主要是C纤维）上的受体类型之一。化学刺激过程包括气道炎症、机械应力/损伤，可以使其从气道内膜细胞释放。细胞外三磷酸腺苷（ATP）与气道C纤维上P2X3受体的结合也会被感知为潜在损伤的信号，产生动作电位，从而引发咳嗽。阻断细胞外ATP与P2X3受体的结合被认为可以减少感觉C纤维的激活及咳嗽。

慢性咳嗽患者人群很大，就医意愿高，而且一直缺乏特异性治疗药物。此外P2X3靶点还有较强的适应症拓展潜力。基于其靶点在体内的分布，这种药物除了治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽（RCC）成年患者，还可以延伸至疼痛领域，如子宫内膜异位症等复杂性内脏疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛等。

P2X3作为治疗难治性慢性咳嗽的热门靶点，全球范围内有不少企业正在研发，除了上面提到的拜耳的Eliapixant、野盐义的Sivopixant，国内如北京泰德的TCR1672、朗来科技（启瑞）的QR052107B、南新制药等也在开发。

03

潜在的Best-in-Class，BLU-5937

根据已经完成的临床研究结果显示，BLU-5937能够有效降低咳嗽得频次，减轻咳嗽的严重程度。

由于P2X3靶点的药物目前只有MSD的Gefapixant刚刚获批上市，所以BLU-5937没有和同类产品进行头对头的临床对比，但是根据他们各自报道出来的数据显示，BLU-5937的临床研究表现有略占上风。

在目前已知的在研及上市P2X3受体拮抗剂中，BLU-5937显示了更高的疗效和更低的不良反应。由于P2X3和P2X2/3受体还存在于味蕾上，因此导致AEs主要与味觉有关。但有证据表明分子的选择性可能影响问题的程度，选择性越低，味觉影响越大。这里的味觉影响不是我们平时说的味道不好，而是味觉障碍。在Gefapixant的Ⅲ期临床中就显示，中间45mg剂量组有15-20%的受试者是因为味觉障碍而退出。BLU-5937在这个方面显示出相当大的优势。与另外3个P2X3受体拮抗剂对比，BLU-5937的选择性最高，甚至达到Gefapixant约300倍，从而使得其对味觉的影响相对要弱得多。

BLU-5937最大的竞品Gefapixan虽然在日本获批上市，但是由于Ⅲ期临床未达预设主要疗效终点，并未在FDA获得批准，今年1月，FDA给出了完全回复函（CRL），拒绝了Gefapixan的上市申请，要求默沙东提供更多的疗效证据。

虽然Gefapixan在日本获批上市，但是考虑到FDA对于Gefapixan的质疑态度，BLU-5937仍有潜力成为国内、美国等全球广泛地区的首个P2X3受体拮抗剂。

当然，BLU-5937在未来的发展中还面临着一些挑战。首先，项目评价指标主观性强，临床病例数不够多的话，很有可能会影响疗效判断；其次，其前期研究主要在美国和以色列开展，未来在国内引进需要做人种差异验证，和临床疗效验证；第三，除了已经上市的Gefapixan，其他在研的P2X3 拮抗剂也加剧了市场竞争，所以BLU-5937需要进一步开发速度，以应对后来者的挑战。

BELLUS公司计划在今年2季度同FDA进行一次沟通，下半年开始其Ⅲ期临床。

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关于王华博士

中国药科大学药学博士，在加拿大国家研究中心完成博后研究，现任广州品竞生物医药技术有限公司总经理，专注于医药项目跨境交易和商务服务。

长期从事新药项目研发与转化工作，曾主导开发化药一类新药1项，中药五类六类项目各1项，完成项目技术引进12项。创立品竞生物前曾先后担任扬子江药业集团新药研究所所长、华南新药创制中心新药项目负责人、美国沪亚生物南方区负责人和广州领晟商务副总经理等。

此外还担任广东省药学会制药工程专委会第十届副主任委员、中国药学会制药工程专委会青年委员、东莞市松山湖生物技术产业项目评审专家；多家国际知名杂志审稿专家，累计发表研究性论文16篇，引用指数累计超720。

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