在生物学中心法则中，RNA扮演着传递生命信息的重要角色，随着学界研究的不断深入，RNA因其承上启下的特殊位置，成为了治疗疾病的重要突破口，也展现了开发治疗各类疾病药物的巨大潜力。
如今，mRNA技术因为新冠疫情彰显了强劲的治疗实力，随之而来的，是带动了整个核酸药物产业的发展。在这个领域内，mRNA不再是唯一可以颠覆药物开发模式的技术，更多前沿的研究成果与科研技术正在涌现，颇受瞩目的便是环形RNA（circRNA）。
2021年，两起投资事件让环形RNA进入了大家的视野：美国初创公司Orna Therapeutics(Orna)宣布完成1亿美元融资，成为全球首家利用环形RNA技术开发新疗法的公司；致力于开发eRNA（endless RNA）的初创公司Laronde在获得5000万美元的A轮融资后，又被追加了4.4亿美元的B轮融资，用于其技术平台和新药管线的研发。环形RNA就此一炮而红，也成为了国内投资机构在核酸药物赛道找寻的又一种子选手。
同样是在2021年，环码生物获得由凯泰资本、险峰旗云、杏泽资本、昆仑资本 、倚锋资本等投资的数千万美元融资，成为国内首家凭借环形RNA技术获得融资的初创企业。如果说2021年是环形RNA转化应用的元年，那么环码生物就是这一技术领域的国际先驱之一。
环码生物是一家专注于环形RNA核酸药物开发的创新型生物科技公司，公司致力于利用自主研发的环形RNA技术平台，打造基于环形RNA系统的全球领先药物开发平台。环码生物拥有强大的创始团队，由核心人物王泽峰教授、杨赟博士与汤辰翔博士构成的铁三角，让环码生物具备了研发与运营齐头并进的发展优势。研发方面，王泽峰教授与杨赟博士已在环形RNA领域深耕十余年，并取得了诸多突破性成就，这让环码生物的创立具备了坚实的理论基础。王泽峰教授是美国约翰霍普金斯大学生物化学专业博士与美国MIT博士后，回国后担任马普计算生物所所长，在RNA领域拥有20余年的分子生物学和计算生物学研究积累，对RNA剪接、翻译及转录组学的研究处于国际第一梯队水平，多篇相关研究成果曾发表在Cell、Molecular Cell、Cancer Cell、Nature Methods等国际顶级期刊。杨赟博士是浙江大学分子生物学和生物化学专业博士，同时是美国加州大学洛杉矶分校整合生物学系和美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学系博士后。在美国，杨赟博士跟随王泽峰教授开展了RNA领域的学术研究，拥有15年RNA研究经验，在RNA加工和翻译调控及其应用研究方面颇有建树。二人及研究团队在环形RNA领域取得了很多突破性进展，其中最重要的学术成果包括：2014年，在国际上首次发现了环形RNA的体内翻译，由此颠覆了环形RNA是非编码RNA的定义，也开启了环形RNA作为编码药用蛋白的时代；2016年，对环形RNA的翻译机理进行了详细解析，揭示了体内环形RNA翻译的分子机制，另外，在体内环形RNA翻译效率的优化方面做了系统工作。除了研发方面的支持，汤辰翔博士的加入，则让环码在公司的运营管理方面如虎添翼。汤辰翔博士拥有超过十年的生物医药研发、产业化以及管理经验，曾在清华大学获得了生命科学与经济学双学位，并在美国耶鲁大学分子生物物理和生物化学专业取得了博士学位。SOHO中国董事长助理、上海博威生物总裁助理、恒瑞医药子公司迈晋生物CEO的工作背景让汤辰翔博士在公司运营管理上具有颇为丰富的经验。
说到环码生物成立的初衷，汤辰翔博士讲到：“基础科研的重要性在于，它可以为解决未满足的医疗需求提供理论基础。环形RNA实际上在未来能够提供给病患一套很好的治疗方案，所以在我们看来，如果不去做药物开发，在某种意义上是非常遗憾的。我们希望学术研究能够结合商业的力量，将环形RNA最终变成一系列真正惠及患者的产品。解决病患痛苦才是我们成立环码生物的初心。”在mRNA于近两年被人们熟知前，环形RNA作为一项更为年轻的技术研究，并不被人们所理解与认可。据汤辰翔博士介绍，早在2018年，王泽峰教授与杨赟博士已经共同创建了一家环形RNA技术公司，相比美国的两家公司，基本是同时成立。但是，投资人对于这项技术的不理解，让创业从一开始便遭遇了挫折。而在新冠疫情后，美国投资界对于环形RNA的认可度增加，才让这项技术获得了走上世界舞台的机会，也促使环码生物获得了国内投资界的青睐。说到环形RNA的未来发展，汤辰翔博士说：“其实，环形RNA的技术上限可以做到无限高，一旦技术成熟，它将可以翻译成各种类型的蛋白，行使与mRNA相同的功能，因此，非常有潜力成为下一代mRNA疗法。”要知道，虽然mRNA技术目前大受追捧，但是也存在着稳定性有限、表达没有组织特异性、存在免疫原性等局限性。针对mRNA的局限性，环形RNA这匹“黑马”则有望一一破解。汤辰翔博士介绍，相比线性mRNA，环形RNA会更加稳定。mRNA的不稳定源自其末端的存在，环境中无处不在的RNA酶给mRNA研发、生产、制剂、储存等各个环节带来了极大的挑战；承担中心法则中的信使作用，也决定了mRNA在进入人体后半衰期往往非常短暂。而环形RNA在其形态方面则具有天然优势，因其是一个圆圈，没有末端，所以，不易被体内的RNA降解系统识别，也会使其在体内较mRNA更加稳定，发挥药效的时间窗口更长。“这意味着，环形RNA可以凭借持续表达蛋白的优势而延长给药频率，如果mRNA需要两三天打一针的话，环形RNA则有望做到几个月打一针。”在组织特异性方面，由于mRNA是沿着中心法则处在中间位置的核心分子，所以，遇到mRNA，所有细胞都会进行表达，这让mRNA缺乏组织特异性。而环形RNA能够通过设计与优化来实现在特定组织的表达。汤辰翔博士提到：“环形RNA的组织特异性将对我们掌控药物的副作用形成巨大助力，通过环形RNA，我们可以实现仅在特定细胞内的高效表达，即使由于递送问题导致其进入非目的的细胞组织，特异性表达也能够降低环形RNA在其他细胞中产生的副作用。”此外，在免疫原性上，mRNA具有较强的免疫原性，这对其成药可谓是一把双刃剑。一方面，mRNA激活的先天免疫反应对后续的抗原呈递过程有促进作用；另一方面，过度激活先天免疫会产生严重的免疫反应，导致类似病毒感染的症状，引发炎症、甚至自身免疫性疾病等副作用。因此，常常需要通过碱基修饰来降低mRNA的免疫原性。针对这一点，环形RNA即使不进行碱基修饰，也会处于免疫原性非常低的状态。因此，相较于mRNA，环形RNA在未来的成药方面将更具有优势。即便如此，环形RNA技术还有很长的路要走。汤辰翔博士认为，目前，关于环形RNA的研究其实处于早期阶段，这一领域仍然存在技术上的难点有待探索。首先，由于是非常年轻的技术，环形RNA疗法的实际应用会存在很多不确定性，汤辰翔博士坦言：“一款药品的成功推出，涉及早期研发、临床试验、生产运输等各个环节，目前为止，这些环节在环形RNA领域很多还都是未知的，需要进一步的验证。”另一个难点，就是核酸药物的递送环节，“究竟什么样的递送系统对于环形RNA才是最佳方案，这些都需要继续探索与解决。”03
发挥环形RNA产业化优势，打造下一代mRNA治疗平台
不论是继续发挥环形RNA的优势，还是解决环形RNA技术的现有痛难点，环码生物已经做出了非常充足的准备，并做到了关键技术点的完全打通。基于环形RNA的优势，环码生物已经建立起一套系统的研发平台，探索具有更高效力的治疗模式，构建下一代mRNA治疗平台。目前，环码生物拥有自有的设计与环化技术，在环形RNA成药的两大难点环化制备与高效翻译上均具有突出优势。在环形RNA制备方面，mRNA的环化会存在一个较为明显的难题，那就是在环化后会留下一个“小尾巴”，叫做scar sequence，这一序列是为了将mRNA环化而额外加进去的，同时在加入后不能去掉。但是，这一额外序列会导致一定副作用，也让如何避免设计上出现scar sequence成为难题。环码生物在这一点上已经有了突破，目前，他们正在申请全球唯一环化后无残留的专利技术。“我们也愿意在完成专利保护后将其对外授权，与业界分享无残留序列、高效、易放大的全球最优环化技术，营造一个互利共赢的生态圈。”汤辰翔博士说到。在高效翻译方面，环码生物团队拥有长期研究成果的积累，实现了远超线性RNA的累积翻译，以及一定程度的组织特异性表达。目前，团队已经在小鼠身上验证了环形RNA的低免疫原性，并实现了目的基因的高效表达。说到环形RNA的未来发展，汤辰翔博士自信满满，他认为：“环形RNA技术一旦成熟，就可以做很多事情，这一优势甚至会形成对一些现有疗法的替代。另外，很多罕见病其实是由某些蛋白的缺失造成的，如果所需蛋白非常大，对于现有疗法来说，表达大分子蛋白会非常困难，这一点可能连基因疗法都很难做到，而环形RNA却有可能突破这一困局，为一些尚未有有效疗法的疾病提供可行的治疗方案。”面对环形RNA技术无限增长的市场空间，环码生物已经从疫苗与治疗产品两方面发力，进行产品管线的探索、筛选与布局，并希望通过实际的试验数据来证实其理论预测。对于未来规划，环码生物希望能够尽快将已有管线推进至IND阶段，通过临床试验来验证其成药的安全性和有效性。“目前，全球范围内还没有任何一款环形RNA疗法进入人体临床试验阶段，而环码生物希望能够在这一方面有所突破。从我们的技术积累、管线推进、运营管理等多个维度来说，环码的发展水平并不比国外差，甚至在一些关键点上处于领先地位。”环码生物立志成为环形RNA药物领域的开拓者，更希望能够携手这一领域的广大友商，将环形RNA技术做大做强，真正发挥环形RNA的作用，造福广大病患。“拓荒的路上是困难且孤独的，我们希望并已经开始与领域内的巨擘、细分领域的专家、仪器耗材及服务的供应商等伙伴展开深度合作。我们深信携手同行、优势互补、共同成长的重要性，期待看到我们的产品为病患解决未满足医疗需求的一天早日到来。”