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多睡一小时！先声药业花3.6亿让中国人睡个好觉
7月16日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，先声药业联合申报的盐酸达利雷生片新药上市申请已获得受理。根据先声药业公开资料，这是其与瑞士Idorsia公司合作开发的抗失眠药，是一款双食欲素受体拮抗剂。今年6月，先声药业宣布该产品治疗中国失眠患者的3期临床试验已达到主要研究终点。
失眠障碍是一种以入睡困难和睡眠维持困难（至少持续3个月）为特征的疾病，影响工作、社交等日间功能。据《2023中国睡眠大数据报告》显示，我国约有5.09亿人存在睡眠障碍。未来成功上市后面向较大的患者需求，销售额将有望超预期表现。
总睡眠时间（sTST）显著增加57.7分钟，已在多国获批上市
公开资料显示，与传统镇静催眠药物通过镇静大脑来促进睡眠的疗法不同，达利雷生作为双重食欲素受体（OX1R和OX2R）拮抗剂，通过阻断食欲素神经肽与其受体的结合，降低过度活跃的中枢觉醒。由于其仅阻断食欲素受体的启动，因此可减少唤醒驱动，诱导睡眠发生，而不改变患者的睡眠结构，且没有次日残留效应。
达利雷生在中国失眠患者中的Ⅲ期临床研究共纳入206例患者，覆盖33家研究中心，主要研究终点为失眠患者夜间觉醒的减少时间。分析结果显示，与安慰剂相比，每晚睡前服用一片盐酸达利雷生片，可以显著改善失眠患者夜间觉醒等多项睡眠指标，还能减少患者次日嗜睡情况，提高日间功能，且安全耐受性良好。
据一项发布在《柳叶刀-神经病学》杂志上的达利雷生治疗失眠症Ⅲ期关键性临床试验结果，在治疗的第1个月及第3个月，达利雷生较安慰剂显著改善了入睡、睡眠维持，以及自我报告的总睡眠时间。接受达利雷生50mg（毫克）治疗的受试者，在治疗的第3个月，持续睡眠潜伏期（LPS）显著下降34.8分钟，入睡后醒来时间（WASO）显著下降29.4分钟，自我报告的总睡眠时间（sTST）显著增加57.7分钟。以此计算，服用达利雷生的患者每周相当于增加近一整晚的睡眠。
此外，研究中未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显示良好的安全耐受性，且支持长期用药。
目前，达利雷生已在美国、英国、欧盟、瑞士、加拿大获批上市。
3.6亿元，先声药业拿下中国内地及港澳地区开发及商业化独家权利
2022年，先声药业与Idorsia公司共同宣布，双方已就Idorsia公司的新型抗失眠药物daridorexant（达利雷生）在中国的开发签订独家许可协议。
根据协议，先声药业将获得在中国内地、香港和澳门地区开发和商业化daridorexant的独家权利。先声药业负责在中国开展该项目的临床研发。Idorsia公司将获得3000万美元（2.17亿元）的首付款，并有资格在中国注册获批后获得2000万美元（1.45亿元）额外里程碑付款，以及基于未来销售额的低两位数分层特许权使用费。
该协约签订时，达利雷生也在日本提交了新药申请。除可改善慢性失眠障碍成年人群的夜间睡眠外，达利雷生还是目前唯一被欧洲药品管理局（EMA）批准的可改善日间功能的DORA类失眠药物。
自协议达成后，先声药业与Idorsia便开始积极推动达利雷生在中国的上市进程。国内III期临床研究自2023年底完成首例患者迅速入组，并在短短3个月内完成了所有患者的招募，展现了临床研究的高效推进。在今年中公布国内III期临床数据前，5月底，达利雷生已获中国香港药剂业及毒药管理局签发的药品/制品注册证明书，准许“QUVIVIQ TABLETS 50MG”及“QUVIVIQ TABLETS 25MG”在中国香港销售、要约出售、分发及管有。
有望成为国内首个DORA类失眠药，获《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》ⅠA级推荐作
目前，临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药，可分为两类：一类是苯二氮䓬类药物（benzodiazepine drugs， BZDs），如地西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑等；另一类是非苯二氮䓬类药物（nonbenzodiazepine drugs， non-BZDs）， 如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆等。
BZDs存在生理依赖性问题，长期使用后停用会引发戒断症状，在我国被归为二类精神药品管理。此外，长期服用BZDs还可能导致身体对药物产生耐受性或出现日间困倦、头昏、肌张力减低、跌倒、认知功能减退等不良反应。而non-BZDs 具有与BZDs类似的催眠疗效，一般不产生日间困倦，且产生药物依赖的风险较传统BZDs低。不过，non-BZDs有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。
治疗失眠的理想药物是在短期和长期使用中均安全有效的药物，既能改善定量指标（如总睡眠时间、入睡后清醒时间和入睡潜伏期），又能提高睡眠质量、日间功能表现以及整体健康水平的药物。
DORAs类药物由特殊的机制为解决失眠、焦虑症和药物成瘾治疗等提供了新的突破口。目前，全球范围内上市的DORAs类明星药物包括达利雷生、suvorexant和lemborexant，三种药物分别于不同年份于美国上市。目前我国暂未有任何一款DORAs类药物获批，此次先声药业联合申报的达利雷生一旦获批，将会成为国内首个DORA类失眠药。
此外，在6月刊发于《中华神经科杂志》的《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》中，DORA类药物为失眠治疗的首选新靶点用药，达利雷生片获指南A级证据，Ⅰ级推荐。指南指出，达利雷生等DORA类药物能显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间，改善睡眠结构和睡眠质量等。目前尚无证据表明DORA导致药物依赖，可以长期应用，停药不出现显著的反跳性失眠。
指南同时指出，达利雷生“可改善夜间睡眠和日间功能，日间思睡发生比例低”，为该创新药独有优势，有望为中国失眠患者提供新的选择。
参考资料：
1.于景娴，池里群.食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展[J].中国合理用药探索，2024，21（2）:20-25.
2.《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》.中华神经科杂志
*封面来源：神笔PRO
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