超25亿，核药重磅交易+1
当地时间9月12日，赛诺菲、RadioMedix和Orano Med宣布就罕见癌症的下一代放射性配体疗法（RLT）达成许可协议。此次合作将聚焦于罕见癌症放射配体治疗领域RadioMedix开发的领先项目AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）。AlphaMedix是一种α核素靶向疗法（Targeted Alpha Therapy，TAT），由用铅-212 （Pb-212）放射性标记的生长抑素受体靶向肽复合物组成，用作α粒子的体内发生器。
根据协议条款，RadioMedix 和Orano Med将获得1 亿欧元的预付款和高达2.2亿欧元的销售里程碑费用（总计3.2亿欧元，约合人民币25.1亿），并有资格获得分层特许权使用费。合作达成后，赛诺菲将负责该项目的全球商业化，OranoMed将负责通过其全球工业平台生产 AlphaMedix。
图源赛诺菲官网
AlphaMedix：FDA看好的全球热点核药
AlphaMedix(²¹²Pb-DOTAMTATE)是RadioMedix 与Orano Med 合作开发的一种放射治疗药物，也是目前全球热点核素药物之一，适用于患有不可切除的转移性生长抑素受体(SSTR)阳性神经内分泌肿瘤(NET)的受试者。
AlphaMedix由一种用Pb-212标记的靶向SSTR的肽复合物组成，该复合物可作为α粒子的体内发生器。Pb-212同位素因其半衰期、高能量、衰变路径长度短和双链DNA的不可逆损伤而特别适用于SSTR治疗应用。该疗法于2018年获得FDA的孤儿药指定(ODD)，并于2020年获得了TechConnect创新奖。
今年2月，FDA还授予了AlphaMedix突破性疗法（BTD），用于治疗不可切除或转移性、表达生长抑素受体的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）成人患者，这些患者可接受肽受体放射性核素治疗（PRRT）。
其突破性疗法认定是基于Ⅰ期和正在进行的Ⅱ期临床试验的结果，这些试验评估了AlphaMedix的安全性和疗效。在Ⅰ期研究中，AlphaMedix耐受性良好，可显著减轻肿瘤负担，持久反应率（根据 RECIST 1.1，ORR）为 62.5%。
加入“核”战，“挑战”诺华
放射性疗法对于赛诺菲来说是一个全新的领域。在第二季度的财报电话会上，赛诺菲研发负责人Houman Ashrafian曾表示，公司目前没有任何放射性疗法的项目。“我们在这个领域很谨慎，并考虑采取真正差异化疗法的举措”。赛诺菲的一位发言人也证实，AlphaMedix是赛诺菲管线中的第一个放射性配体疗法。
然而，在赛诺菲尝试的这个新领域，目前全球范围内已有一款靶向SSTR的治疗性放射性药物获批上市，即诺华的Lutathera。AlphaMedix疗法一旦上市，将迅速与诺华销售的放射性药物Lutathera形成竞争。
Lutathera是一种基于镥-177的β粒子放射疗法，是诺华在2017年斥资39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得。Lutathera作为一种肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物，可用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。
但是，相较于β粒子放射型药物，在肿瘤治疗方面，α核素放射性药物具有独特的优势。具体而言，α核素在衰变过程中能够发射α粒子，其传能线密度（LET）比β核素高出近百倍，肿瘤杀灭效果显著优于β核素。另一方面，β核素破坏肿瘤细胞DNA单链，肿瘤细胞有修复的可能，从而导致肿瘤复发。但α核素可直接破坏肿瘤细胞DNA双链，导致肿瘤细胞永久性杀灭，被誉为“手术刀般的放疗”。
此外，临床试验数据还显示α核素杀伤癌细胞的同时可以引发肿瘤免疫反应，与免疫疗法有互相促进的作用，使肿瘤治疗达到“一加一大于二”的效果。在安全性方面：α核素射程短，仅有几个细胞的射程，对正常组织损伤极小且几乎无副作用，安全性更高。
这也意味着AlphaMedix在肿瘤治疗中具有潜在的高效性和选择性，这可能使其在某些情况下比β粒子疗法更具优势。但以上仅为理论而言，具体疗效还是要看AlphaMedix后续实际的临床数据。
另一方面，AlphaMedix要挑战Lutathera的市场地位，面临的不仅是疗效和安全性等各种数据的考验，还有诺华这位核药老大哥目前不可撼动的地位。除了Lutathera之外，诺华在核药领域还有Pluvicto这款重磅核药。今年7月中旬，诺华发布2024H1财报，备受瞩目的核药Pluvicto上半年实现了45%的增长，销售额达6.55亿美元，Lutathera的销售额也达到了3.44亿美元。两款核药总收入近10亿美元。
诺华在核药领域的深耕和广泛的产品布局，为其在市场上提供了强大的竞争优势，也让诺华成为当之无愧的“核药一哥”。赛诺菲需要在临床效果、市场推广、产品差异化等方面展现出更多的优势。
核药的“新手”，罕见病的“老手”
尽管赛诺菲在核药领域是“新手”，但是此次合作管线的背后，针对的则是赛诺菲“称霸”的罕见病市场。
AlphaMedix适用于患有不可切除的转移性生长抑素受体 (SSTR)阳性神经内分泌肿瘤(NET)。内分泌肿瘤是一种起源于神经内分泌细胞的异质性罕见癌症。这些癌症主要发生在胃肠道和胰腺，但也可能发生在其他组织中，包括胸腺、肺和其他不常见的部位，如卵巢、心脏和前列腺。大多数NET强烈表达生长抑素受体。在美国，预计每年约有12,000名患者被诊断出患有神经内分泌肿瘤，在转移阶段的平均5年生存率为60%。尽管NET的全球发病率逐年上升，但它仍被认为是一种罕见癌症，估计全球每10万人中约有35人罹患此病。
在罕见病方面，赛诺菲可谓是一个“老手”。自2011年以201亿美元收购孤儿药巨头Genzyme后，赛诺菲在罕见病药物市场领域的地位不断上升，保持着绝对的霸主地位。据医药魔方数据库的不完全统计，赛诺菲近五年在罕见疾病领域的受让交易项目达20项，涉及交易总金额累计超过了125亿美元。
但是，目前赛诺菲的霸主地位正受到挑战，其中之一则是产品专利到期，面临仿制药冲击。例如，治疗多发性硬化的Aubagio曾是赛诺菲的王牌产品，销量曾仅次于Dupixent、流感疫苗和Lantus。但自2023年专利到期后，Aubagio 2023年销量同比下降52.6%。
为了加强在罕见病市场的地位，赛诺菲频频出手，引入全新的候选管线，以期找到更具差异化优势的产品。
今年1月，赛诺菲宣布与nhibrx签订最终协议，根据该协议，赛诺菲子公司宾夕法尼亚州的Aventis将收购与INBRX-101相关的所有资产和负债。INBRX-101是一种罕见病疗法，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）引起的肺气肿患者。
今年5月，赛诺菲与Fulcrum就在研新药Losmapimod的开发和商业化权益达成合作许可协议。Losmapimod适应症为面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。FSHD是一种遗传性罕见病，主要影响面、肩、上臂，表现为肌无力和肌肉萎缩，是第二常见的肌肉萎缩疾病。
加上本次合作，这已经是赛诺菲今年第三次出手罕见病领域。
目前，赛诺菲在罕见病领域共布局了11条在研管线，其中6个候选产品处于3期临床。在2023年，赛诺菲营收约为470.97亿美元，同比增长5.3%。从销售构成来看，罕见病领域产品成为其主要销售收入来源之一，其中Nexviazyme/Nexviadzyme、Enjaymo、Xenpozyme3款罕见病产品表现亮眼，它们都保持着超3位数的增长。
但是，从销量增长来看，尽管Enjaymo和Xenpozyme表现不俗，但是它们各自的销量仍未突破1亿美金，难以在短时间内弥补Aubagio因销量下降导致的缺口。此外，在470.97亿美元的营收中，达必妥销量达到约115.8亿美元，约占赛诺菲2023年收入的1/4。过分依赖和重押单一产品或将给赛诺菲带来发展风险。于是，赛诺菲正在进行重组优化，以筹集资金，加速布局罕见病和自免等领域，以期在其中寻找到下一个具有差异化优势的重磅产品。
* 参考资料：
1.同写意Biotech，《赛诺菲：加入“核”战》
2.药视点，《1.1亿美元首付款！赛诺菲进军核药赛道》
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