首付款4亿！国产双抗重磅交易+1
2024年9月29日，康宁杰瑞生物制药（股票代码：9966.HK）宣布，其全资子公司江苏康宁杰瑞生物制药有限公司（以下简称“康宁杰瑞”）与石药集团（股票代码：1093.HK）全资子公司上海津曼特生物科技有限公司（以下简称“津曼特生物科技”）就康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN003达成授权许可协议。
根据协议，康宁杰瑞将有权收取最高共计30.8亿元人民币的首付款和里程碑付款，其中包括首付款4亿元人民币，多项注册临床研究的首例患者入组相关的开发里程碑付款3亿元人民币，以及根据监管审批进展收取的监管里程碑付款和销售里程碑付款。此外，康宁杰瑞还有权根据JSKN003的产品净销售额收取两位数百分比的特许权使用费。
根据协议条款，津曼特生物科技将获得在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，并成为JSKN003肿瘤相关适应症在中国内地的唯一上市许可持有人（MAH）。JSKN003在许可协议项下的临床开发活动费用由津曼特生物科技承担。康宁杰瑞保留JSKN003的独家生产权。
据不完全统计，此次康宁杰瑞与石药集团的交易创下了国产创新药国内权益交易的首付款新纪录，其4亿元成为目前规模最大的单笔首付款金额。
受此影响，截至发稿前，康宁杰瑞股价暴涨52.29%，总市值44.92亿港元。
JSKN003：耐受性和安全性良好，针对实体瘤的多项临床研究正在顺利进行
由于结合了抗体药物和小分子药物的优势，ADC药物可以使细胞毒药物精准达到肿瘤细胞。但理想的ADC药物必须在血液循环中保持稳定，精准达到治疗目标后与靶点特异性结合并释放细胞毒性有效载荷。因此，特异性的靶点、与肿瘤结合的高亲和力、优化的偶联方式、提高药物在血液循环中的稳定性是ADC特异性杀伤肿瘤细胞的关键。
为此，康宁杰瑞研发了具有自主知识产权的抗体偶联药物开发平台。该平台基于抗体CH2结构域糖链的定点偶联技术，采用一酶两步法，工艺更简单，成本更低。依托该平台，可形成DAR高度均一的抗体药物偶联物，具有更优的血清稳定性，并大大降低了副作用。
康宁杰瑞一酶两步法JSKN003 图源：康宁杰瑞官网
JSKN003正是康宁杰瑞采用糖基定点偶联平台开发的新型靶向HER2双表位的ADC。其是将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物。JSKN003能够结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。
临床研究显示，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效扩大了治疗窗。在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。
此前，康宁杰瑞在国际学术会议上公布的多项临床研究数据表明，JSKN003耐受性和安全性良好，在既往经多线系统性治疗后的多种晚期实体瘤中疗效明显。
例如，2024年9月16日，康宁杰瑞生物制药在ESMO大会上公布了JSKN003的两项最新临床研究结果，均为在澳大利亚和中国进行的两项1期临床研究中对于铂耐药卵巢癌、晚期HER2阳性（IHC 3+）实体瘤的汇总分析。
其中，在JSKN003治疗铂耐药卵巢癌患者的临床研究中，共有50例铂耐药卵巢癌患者接受了JSKN003治疗。数据显示，在44例有至少一次基线后肿评的患者中，客观缓解率（ORR）为56.8%（95%CI：41.0, 71.7），39例患者（88.6%）出现肿瘤缩小。经中心实验室确认的HER2 IHC 0和有HER2表达（IHC 1+、2+和3+）的患者中，ORR分别为52.9%（95% CI：27.8, 77.0）和68.8%（95% CI：41.3, 89.0）。33例接受过贝伐珠单抗治疗的患者，ORR为54.5%（95% CI：36.4, 71.9）；26例接受过PARP抑制剂治疗的患者，ORR为46.2%（95% CI：26.6, 66.6）。
两项研究的汇总分析表明，JSKN003显示出良好的耐受性和可控的安全性，胃肠道毒性和血液毒性的发生率较低。JSKN003在多线治疗后的HER2表达和不表达的铂耐药卵巢癌患者中均显示出良好的疗效。
在JSKN003治疗晚期HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（乳腺癌除外）患者的临床研究中，共有29例患者入组，接受JSKN003每3周1次静脉注射治疗。数据显示，截至2024年7月15日，28例患者可进行疗效分析，ORR和疾病控制率（DCR）分别为75.0%和89.3%。在7例接受过抗HER2 ADC治疗的患者中，ORR为71.4%。胃癌和结直肠癌的ORR分别为83.3%（5/6）和66.7%（6/9）。
研究结果表明，JSKN003具有良好的耐受性和安全性，血液学毒性发生率较低；在既往经多线系统性治疗的晚期HER2阳性实体瘤患者中疗效明显，尤其是在HER2高表达的胃肠道肿瘤患者中初步展示出良好的ORR。
目前，JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入3期临床阶段。
康宁杰瑞：专有ADC技术备受青睐，2024年已达成两项超74亿元交易
康宁杰瑞是一家创新型生物制药公司，专注于抗肿瘤领域生物创新药开发、生产和商业化。目前，公司创建了具有自主知识产权的蛋白质/抗体工程、抗体筛选、多模块/多功能抗体修饰等生物大分子药物研发和生产技术平台，即双特异性抗体开发平台、抗体偶联药物开发平台与混合抗体开发平台。
基于先进的技术平台，康宁杰瑞开发了具有显著差异化特点和强大全球竞争力的产品管线，涵盖单域抗体/单抗、多功能抗体及抗体偶联物等抗肿瘤创新药。其中，全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂KN035（恩沃利单抗注射液，商品名：恩维达®）于2021年在中国获批上市，3个新药品种正在进行3期或关键性临床研究，另外还有多个新药品种处于临床阶段。
康宁杰瑞产品管线 图源：康宁杰瑞2024中期业绩报告
康宁杰瑞2024年中期业绩报告显示，2024年上半年，公司实现营业收入1.7356亿，同比增长27.18%；产品收入0.9064亿元，同比下降22.54%；研发开支1.9453亿元，同比基本持平。值得注意的是，公司财务状况稳健，截至2024年6月30日现金储备为14.5659亿元。
凭借这一亮眼的成绩与对研发的巨大投入，康宁杰瑞早已成为近三年来备受关注的创新药企之一。近年来，康宁杰瑞更是聚焦于几大创新力强的双抗及ADC产品，“组合式”推动产品管线进展，同时部分自研产品进行BD合作，合力推动产品上市。
值得一提的是，康宁杰瑞独特的ADC技术平台还获得了其他创新药企的认可。2024年6月6日，康宁杰瑞宣布与ArriVent BioPharma签订研发与商业化合作协议。双方将合作使用康宁杰瑞专有的连接子载荷平台（Alphatecan）和糖基定点偶联平台，发现和开发新型抗体偶联药物（ADC）。
根据协议条款，康宁杰瑞有权收取一次性、不可退还的预付款，以及潜在的里程碑付款，包括产品注册、开发及销售里程碑款项，总计高达6.155亿美元（约合43.17亿元）。此外，康宁杰瑞还有权就各ADC产品向ArriVent收取分级销售特许权使用费。
至此，据不完全统计，2024年截至目前，康宁杰瑞已就ADC技术及其研发产品达成了两项共74.04亿元的BD交易。
康宁杰瑞在2024年中期业绩报告中表示，公司将继续凭借自主研发能力和技术平台，发现、验证及选择领先的候选药物，以丰富早期管线，并聚焦于肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物及双特异性ADC。同时，将继续优化制造工艺及技术，以提升产品质量并降低成本。为最大化自身全球专利资产的商业价值，公司也将继续为核心产品积极寻求更多战略性合作机会，例如共同开发、联合开发合作及对外授权。
7款国产双抗ADC进入临床阶段，BD交易金额超54亿美元
再看此次交易的另一方。石药集团是一家集研发、生产和销售为一体的创新驱动型医药企业。公司聚焦肿瘤、精神及神经、心血管、免疫及呼吸、消化及代谢、抗感染等重点治疗领域，建立了纳米制剂、mRNA、siRNA、抗体/融合蛋白、细胞治疗、ADC等八大创新技术研发平台，为创新药物研发提供有力支持。目前，石药集团在研创新药物项目约130个，包括40余个大分子项目、40余个小分子项目及40余个新制剂项目。预计未来5年将有约50个新产品/新适应症申报上市。
抗体药物与ADC亦是石药集团重点布局的领域之一。据其2024年中期报告，石药集团目前已有60余个重点在研产品进入临床或申报阶段，其中包括5款ADC候选药物与3款双抗药物。
图源：公开数据整理，动脉新医药制图
值得一提的是，抗HER2双特异性抗体KN026同样是石药集团与康宁杰瑞达成的重要合作成果之一。此前，双方已于2021年就康宁杰瑞自主研发的KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议，总交易金额高达10亿元。康宁杰瑞将获得1.5亿元人民币的首付、最高可达8.5亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。
除不断引入创新双抗ADC产品外，石药集团还积极推动自身ADC产品的License-out。截至目前，其两款ADC产品已成功出海，交易总金额达18.875亿美元。
图源：公开数据整理，动脉新医药制图
透过石药集团积极布局双抗ADC的行动，可以看出国内双抗ADC集体火爆的发展势头。数据显示，在全球双抗ADC热潮之下，中国创新药企表现尤为亮眼，并且在不少业内人士看来，双抗ADC是中国药企为数不多能够与海外直接抗衡甚至是领先的一个赛道。
Insight数据库显示，截至2024年5月，全球仅有16款双抗ADC进入临床阶段，其中大部分为中国药企布局，包括百利天恒、康宁杰瑞、正大天晴等。
全球进入临床阶段的16款双抗 ADC （数据来源：Insight，数据截至2024年5月底）1
除此之外，三生制药、荣昌生物、君实生物和神州细胞等国内药企也在积极推进其双抗药物的研发和临床试验。这些药物涵盖了PD-1/VEGF等多个热门靶点，并且在临床研究中表现出了良好的疗效和安全性。
重要的是，国产双抗ADC研发进展迅速，它们不仅在国内取得了显著进展，还在国际市场上实现了重要的商务拓展。凭借着充足的平台技术和候选药物，国产双抗ADC备受海外药企青睐，获得其频繁“扫货”。
据不完全统计，截至发稿前，2024年至今，国产双抗ADC BD交易数量累计8起，累计交易总金额超54.65亿美元。
图源：公开数据整理，动脉网新医药制图
双抗ADC作为当下最热门的创新药赛道之一，国内众多药企纷纷涉足并迎来了蓬勃发展阶段。随着越来越多的交易达成，全球将再次看到国产双抗ADC药物的潜力与市场价值，相信在未来也将有更多差异化的双抗ADC产品进军全球市场，最终为患者提供更多有效的治疗选择。
* 参考资料：
1.动脉网.《高额BD、头对头胜出、大额融资……国产双抗是怎么“杀”疯的？》
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